Среди указов, отражающих заботу императора о христианах, были законы, запрещающие иудеям побивать камнями принимающих христианство, закон, разрешающий Церкви отпускать рабов на волю. В 321 г. Константин объявил в империи «достопочтенный день солнца» свободным от трудов в городах, в память воскресения Христа. Также император навсегда отменил казнь на кресте. Но вместе с тем никак не были ущемлены и последователи языческих культов. Как мудрый и осторожный государь, Константин медленно и осторожно приближал полное торжество христианства, стремясь сохранить покой и единство Римской империи.
Но замыслам Константина мешала политика его соправителя августа Лициния. Лициний, даже породнившись с Константином, не потерял собственные политические притязания на единоличную власть в империи, и его соперничество со старшим августом пагубно отражалось на положении христиан на Востоке. Восточные христиане уважали западного августа и сочувствовали ему, так как для них он был покровителем и залогом грядущего торжества христианства в империи. Эта расположенность христиан, подданных Лициния, к его сопернику, конечно, не могла нравиться императору Востока. Он подозревал христиан в готовности к измене. Чтобы идеологически обосновать свое противостояние
Константину, Лициний склонился к поддержке язычества в своих владениях, которое в полной силе он готов был восстановить и на Западе, в случае своей победы. По характеру Лициний был груб и жесток. Он презирал ученость, науку называл «язвой и ядом». К высшим проявлениям человеческого духа Лициний питал отвращение.
Все эти обстоятельства и привели к началу новой волны гонений на христианство на Востоке. В 319 г. Лициний лишил христиан придворных должностей и изгнал их из дворца. Также он провел чистку в своем войске, убрав христиан с офицерских должностей. Епископам Лициний запретил съезжаться на соборные совещания и даже преступать пределы своих епархий, опасаясь сговора христианского клира в пользу Константина.
Многие христиане были тогда отправлены в ссылку и лишены имущества, присуждены к каторжным работам. Некоторые указы Лициния и удивляли восточных христиан и поражали их своей бессмысленностью. Так волей августа женщинам было запрещено посещать храмы вместе с мужчинами, более того, он потребовал, чтобы для проповеди среди женщин появились женщины-священники. Позже он вообще запретил посещение храмов, предписав проводить богослужения на открытом воздухе, якобы для здоровья прихожан. И все же в своих нападках на христиан Лициний не требовал смертных казней, опасаясь гнева Константина. Итак, назревавшее новое столкновение между Константином и Лицинием имело причины двойственного характера. Война, разразившаяся в 324 г., с одной стороны, была схваткой властителей за единоличную власть над империей, с другой стороны, имела и религиозный смысл; Константин хотел принести благоденствие христианским подданным Востока, и его воины вновь использовали как боевую эмблему монограмму Христа. Оба императора готовились к войне сообразно своим верам. Авгуры и жрецы поддерживали надежду Лициния на помощь языческих богов. Константин же взял в свой «крестовый поход» много священников, уповая на их молитвы о победе его легионов.
У Лициния было 150 тыс. пехоты, 15 тыс. конницы и флот из 350 трехпалубных галер; у Константина более 120 тыс. конницы и пехоты и 200 небольших кораблей.
Решительное сражение произошло около фракийского города Адрианополя. В ходе этой битвы произошел удивительный случай, о котором впоследствии рассказывал сам Константин. Перед схваткой с войсками Лициния, император создал особый отряд «крестоносцев» численностью 50 человек из лучших воинов своей личной охраны. Им была поставлена задача охранять священную войсковую хоругвь и по очереди носить ее в гуще сражений. Однажды, в пылу схватки, в войске началось смятение под ураганом стрел врагов. Поддавшись панике, воин, державший знамя, передал его своему соратнику, а сам обратился в бегство. Но когда он уже покинул передний край сражения, его пронзила смертоносная неприятельская стрела. В тоже время оставшийся при знамени «крестоносец» сделался желанной мишенью для вражеских лучников. Но он остался невредим под обстрелом. Все удары принимало на себя древко знамени. Стрелы пронзали его насквозь, застревали в нем, но не ранили державшего знамя воина. Так священное знамя само защищало своего отважного защитника. Враг был разбит, лагерь Лициния захвачен.
Одной из причин победы Константина в этой битве также стала доблесть сорокатысячного вспомогательного отряда, выставленного готами, разгромленными императором в войне 322 г. После войны с Лицинием этот отряд был оставлен на службе империи и получил впоследствии название «федератов». Лициний же, хотя и был разбит, но успел бежать в Византий. Константин осадил этот небольшой городок, а в это время его старший сын Крисп одержал победу над флотом Лициния в Геллеспонте.
Лицинию снова удалось сбежать. В Малой Азии он собрал новое большое войско, но осенью 324 г. Константин нанес ему окончательное поражение. В этой войне Константин показал себя не только опытным полководцем, но и человеколюбивым, дальновидным политиком. Так, ведя боевые действия за объединение всей империи, он приказывал своим воинам щадить побежденных противников и сдерживать свою ярость. Для лучшего исполнения своего распоряжения он назначил награду золотом за каждого пленного, и тем были спасены жизни тысяч граждан империи и даже варваров.