В целом, согласно исследованию, проведенному в США, около 2% случаев COVID-19 были непосредственными причинами 20% всех инфекций. Кроме того, исследования показали, что инфицированные не пожилые люди (младше 60 лет) могут быть в 2,78 раза более заразными, чем пожилые, причем первые, как правило, являются основным фактором сверхраспространения. Роль перенаселенности в усилении эпидемии в большом городском районе может иметь большое значение. [255]
Кроме того, случаи сверхраспространения могут происходить из-за того, что люди с легкими симптомами или без симптомов могут остаться недиагностированными и может быть не предпринято никаких мер. Похоже, что лица с многочисленной и продолжительной социальной жизнью с большей вероятностью заразят большее количество людей, чем лица с ограниченным социальным взаимодействием, поэтому дети также могут иметь более высокий уровень бессимптомного течения болезни и, таким образом, могут передавать инфекцию другим людям. [251]
Пение, особенно в хоре, признано уникальным обстоятельством SSE. [256]
Факторы, повышающие риск сверхраспространения SARS-CoV-2: возбудитель, хозяин, окружающая среда, поведение. [253] Причины включают: иммуносупрессию, повышенную тяжесть заболевания и вирусную нагрузку, бессимптомное течение заболевания и интенсивные социальные взаимодействия. [251]
Поскольку задержка с диагностикой и неспособность быстро реализовать меры по изоляции и реагированию подпитывали предыдущие SSE, страны должны иметь планы и оперативные возможности на этапе локализации реагирования для немедленных расследований и осуществления мер контроля. На последующем этапе смягчения последствий, когда ресурсы эпиднадзора и лабораторий ограничены, усилия по эпиднадзору и целенаправленному реагированию должны отдавать приоритет средам и местам с высоким риском SSE, включая закрытые помещения, такие как медицинские учреждения, дома престарелых, тюрьмы, приюты для бездомных, школы и места массовых собраний. [253]
VI. ПАТОГЕНЕЗ
Патогенез COVID-19 еще детально и до конца не изучен. Предполагается, что он может быть идентичен патогенезу SARS.
После попадания в верхние дыхательные пути коронавирусы колонизируют клетки эпителия носо- и ротоглотки, активно размножаются и разрушают клетки эпителия.
Клинические последствия инфекции SARS-CoV-2 чрезвычайно разнообразны: от доброкачественного течения до быстро прогрессирующего заболевания, приводящего к смерти в течение 23 недель после появления симптомов. В то время, как у многих инфицированных людей симптомы отсутствуют [851,852] или наблюдаются только симптомы со стороны верхних дыхательных путей, у других развивается интерстициальная пневмония, которая может быстро прогрессировать до дыхательной недостаточности и острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), требующих искусственной вентиляции легких и госпитализации в отделение интенсивной терапии и, возможно, заканчивающихся полиорганной недостаточностью. [853855] Кроме того, у бессимптомных пациентов могут быть значительно более длительные периоды выделения вируса, что имеет значение для распространения болезни. [856]
Состояние пациентов с тяжелой формой COVID-19 может быстро ухудшаться. В первой опубликованной серии случаев сообщалось о быстром прогрессировании дыхательной недостаточности [857] со средним временем до появления симптомов 12 недели для ОРДС, требующего искусственной вентиляции легких в отделении интенсивной терапии, 8 дней для одышки, 9 дней для ОРДС и 10,514,5 дней для госпитализации/интубации в ОИТ. Основной причиной смерти была дыхательная недостаточность (85%), в трети случаев связанная с шоком. [858]
Инкубационный период между воздействием SARS-CoV-2 и появлением симптомов составляет примерно пять дней. Известно, что инфекция COVID-19 является многофазной, то есть в процессе заражения есть несколько стадий. Первая стадия инфекции включает репликацию вируса. На этом этапе SARS-CoV-2 закрепляется в организме хозяина и начинает быстро размножаться. [661]
Роль структурных компонентов вируса:
ORF1a, вирусная транскрипция/репликация;
ORF1b, вирусная транскрипция/репликация, рибосомная транслокация;
белок S: начальное связывание протеолитическая активность слияние с мембраной; [230]
E, сборка и морфогенез вириона;
ORF7a активирует высвобождение провоспалительных цитокинов вирусного патогенеза;
HE: этот покрывающий белок, меньший, чем S-гликопротеин, выполняет важную функцию во время фазы высвобождения вируса внутри клетки-хозяина; [245]
N сборка вирусного генома, транскрипция, сборка вириона;
основная протеаза, Mpro или 3CLpro, играет важную роль в цикле репликации вируса, процессируя большие вирусные полипротеины и делая отдельные белки функциональными. [914]
Первый контакт, ферментативное расщепление белков, репликация и сборка
Нуклеокапсидный (N) белок SARS-CoV-2 образует спиральный капсид для упаковки генома, а спиральный капсид окружен оболочкой, состоящей из шиповидного поверхностного гликопротеина (S), небольшого белка оболочки (E) и матричного белка (М) [635]. Поверхностный гликопротеин spike (S) регулирует связывание рецептора и проникновение вируса в клетки-хозяева, в то время как белок малой оболочки (E) и белок матрикса (M) участвуют в сборке вируса [636]. Белок S играет ключевую роль в определении вирулентности вируса, определении тканей-мишеней и разнообразия хозяев [614, 619]. Spike CoV имеет три основных домена: небольшой цитоплазматический домен, эктодомен, который содержит большинство элементов, участвующих в связи с клеткой-хозяином, включая слияние, и трансмембранный домен [618, 620]. Два основных домена, S1 N-концевой (S1-NTD) и S1 C-концевой домен (S1-CTD), в основном участвуют в качестве RBD [618]. RBD spike SARS-CoV-2 является горячей точкой для адаптивных мутаций, которые повышают эффективность связывания вируса с его носителем [623], что приводит к появлению более вирулентных штаммов с более высокой инфекционностью и передачей [624]. RBD вируса SARS-CoV-2, вероятно, менее экспонирован (lying down position), в то время как RBD вируса SARS-CoV находится в standing up position. [230]
S-гликопротеин SARS-CoV-2 связывается с рецепторами клетки-хозяина через ангиотензинпревращающий фермент 2 (ACE2), который имеет решающее значение для проникновения вируса. [7] Сегмент S1 (состоящий из 200 аминокислотных остатков, который прочно связывается с host-ACE2) связывается с рецепторами клеточной мембраны. Сегмент S2 (имеет две повторяющиеся области: HR-C и HR-N, которые образуют спираль на эктодомене белка, разделенную межспиральной областью примерно из 140 аминокислот) способствует слиянию вируса с клеткой.
ACE2, TMPRSS2 и IFITM3 являются основными генами, вовлеченными в инфицирование SARS-CoV-2. (S Suh et al., 2022; C Muus, 2021). Одно исследование показало, что S-белок SARSCoV-2 в 1020 раз более вероятно связывается с человеческим ACE2, чем S-белок SARS-CoV начала 2000-х годов [274] (более эффективное проникновение в клетку). Повышенное сродство к распространенным клеточным рецепторам может быть фактором, увеличивающим передачу [275]. Однако, аффинность всего S-белка SARS-CoV-2 к рецептору ACE2 такая же или даже ниже, чем у SARS-CoV. Было обнаружено, что несколько других белков рецепторов или вспомогательных мембран (включая CD147, NRP-1, CD26, AGTR2, Band3, KREMEN1, ASGR1, ANP, TMEM30A, CLEC4G и LDLRAD3) вместе с ACE2 облегчают проникновение и передачу вируса. Экспрессия белка Band3 на поверхности эритроцитов и признаки связывания с S-белком SARS-CoV-2 могут объяснить бессимптомную гипоксемию при инфекции COVID-19. [531] Другими рецепторами, участвующими в проникновении SARS-CoV-2, являются обонятельный рецептор OR51E2 [628] и гепарансульфат (HS) [629]. Спайковый белок также взаимодействует с ацилтрансферазным комплексом GOLGA7 и ZDHHC5, которые способствуют пальмитоилированию цитозольного хвоста. [630] Недавно сообщалось, что проникновение SARS-CoV-2 в клетки-хозяева также опосредуется трансмембранным рецептором нейропилином-1 (NRP1) [626]. Поскольку NRP1 в значительной степени экспрессируется в центральной нервной системе, он был предложен в качестве пути для SARS-CoV-2 в головном мозге хозяина, что может объяснить неврологические проявления COVID-19 [627].