Позднее стали появляться данные о неслучайных клоновых изменениях хромосом при МДС, в частности о полной или частичной потере хромосом 5 и/или 7, транслокациях (1;3), (1;7) и (3;3), делециях 11q, 17р, 20q, трисомии 8 и др.
Обобщив все эти противоречивые наблюдения, совместная франко-американо-британская комиссия гематологов в 1982 г. предложила первую удобную рабочую классификацию МДС:
1. Рефрактерная макроцитарная анемия (РА).
2. Рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами (РСА).
3. Рефрактерная анемия с избытком бластов (РАИБ).
4. Рефрактерная анемия с избытком бластов в фазе трансформации (РАИБтр.).
5. Хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ).
Основой для разделения различных вариантов МДС в этой классификации служило содержание бластов и моноцитов в крови и костном мозге, а также содержание кольцевых сидеробластов в костном мозге. В частности, содержание бластов в крови и в костном мозге при РА и РСА должно было быть менее 1 и 5 % соответственно. При РАИБ и ХММЛ содержание бластов в крови и костном мозге менее5и20%соответственно, а при РАИБтр. в крови более 5 %, а в костном мозге должно быть от 20 до 30 %. Отличительной характеристикой РСА является увеличенное (> 15 %) содержание кольцевых сидеробластов в костном мозге, а ХММЛ увеличенное (> 1 % 109/л) содержание в крови моноцитов.
Совершенствуя эту исходную классификацию МДС, эксперты ВОЗ расширили ее до 8 подвариантов, оставив неизменными лишь РА и РСА. В то же время РАИБ была модифицирована в РАИБ I (с увеличением бластов в крови и костном мозге до4и9%соответсвенно), а РАИБтр. в РАИБ II (с содержанием бластов в крови и костном мозге соответственно от 5 до 19%иот10до19 %); сюда же включены атипично протекающие миелопролиферативные синдромы. Наконец, из новой классификации был исключен ХММЛ. При этом (по тактическим соображениям) все случаи РАИБтр. с содержанием бластов в костном мозге или крови более 19 % стали относить к острым лейкозам. Наконец, в новую классификацию были внесены 4 новые рубрики: 1) рефрактерная цитопения с многолинейной дисплазией (РАМД); 2) рефрактерная цитопения с многолинейной дисплазией и кольцевыми сидеробластами; 3) неклассифицируемые МДС; 4) МДС с изолированной делецией в клетках части длинного плеча 5-й хромосомы (5q-).
Как видно из этих классификаций, общим признаком МДС является наличие в кроветворных элементах черт дисплазии. Важнейшие из них: макроцитоз, пойкилоцитоз и фрагментация эритроцитов; гипосегментация ядер и гипогрануляция цитоплазмы гранулоцитов; появление в крови крупных тромбоцитов и фрагментов мегакариоцитов, мегалобластоз и аномалии ядер эритроидных предшественников, в частности межъядерные мосты, гипосегментация ядер мегакариоцитов и т. д.
Этиология. Окончательные причины МДС до конца не ясны. Среди потенциальных факторов фигурируют: радиация, цитостатики и другие мутагены. В этом убеждает наличие в клинике вторичных, связанных с предшествующим интенсивным цитостатическим и радиационным лечением, опухолей различных локализаций, множественной миеломы и лимфом. На это же указывают выявленные недавно многочисленные неслучайные повреждения хромосом в кроветворных элементах у больных с МДС, часть из которых тесно связана с воздействием на генетический аппарат клеток отмеченных выше факторов и имеет прогностическое значение.
Патогенез. Патологический процесс при МДС начинается на уровне клеток-предшественниц гранулоцитопоэза, эритропоэза, мегакариоцитопоэза и В-лимфопоэза. В начале заболевания в гемопоэзе больного возникает одна патологически измененная стволовая клетка, которая утрачивает частично свою способность дифференцироваться до конечных форм, но сохраняет при этом реальные возможности для самовоспроизводства и, следовательно, для формирования и поддержания вновь возникшего патологического клеточного клона. Пролиферативная активность образуемых этими клетками кроветворных элементов довольно высока. Вместе с тем большинство из них не достигают зрелых форм из-за резко увеличенного апоптоза, что хорошо объясняет развивающуюся у больных би- и трицитопению на фоне богатого клеточными элементами костного мозга. Важнейшим достижением в этой области явилось сделанное недавно открытие гомозиготной делеции с гаплонедостаточностью гена рибосомного белка RPS14 при 5q-синдроме. Этот белок является ключевым в созревании 18S рибосомной РНК. В случае его недостаточности в первую очередь страдает эритроидный росток кроветворения. В основе феномена лежит активация р53 и отсюда апоптоза, который может успешно корригироваться леналидомидом. Проведенные исследования показывают, что аналогичные молекулярные события могут иметь место и при других вариантах МДС, а также при ряде врожденных анемий и цитопений, в частности при анемии Даймонда Блекфана (дефицит белка RPS19) и синдроме Швахмана Даймонда.
При более тяжелых и прогностически неблагоприятных субвариантах МДС, каковыми являются РАИБ I и РАИБ II, в костном мозге и в крови нарастает процент бластных элементов, что, в свою очередь, резко отражается на эффективности гемопоэза в целом. На заключительном этапе трансформации МДС в острый лейкоз нормальный гемопоэз сходит на нет, а набравший силу лейкозный клон становится неуправляемым, что в клиническом плане проявляет себя формированием трудно поддающегося терапии острого нелимфобластного лейкоза.