Большинство летописей датируют моровое поветрие 16541655 годами, хотя в некоторых указан 1653 год. Если учитывать церковные предания и данные православного календаря о днях празднования в память об избавлении от чумы, то получается, что в Рыбинской слободе и Угличе моровое поветрие объявилось до 3 и 18 июня 1654 года, а после вмешательства чудотворных икон прекратилось. По этим же данным в Казани эпидемия началась до 24 июля 1654 года.
В конце июня более 30 человек умерли скорой смертью, предположительно от чумы, во дворе В.П. Шереметева в Москве. 24 июля, когда в городе уже началась эпидемия, патриарх Никон увез царицу вместе с ее семьей в Троице-Сергиев монастырь. С ними же отправились и семьи знатнейших бояр.
В это время Россия уже вела войну с Речью Посполитой за возвращение утраченных в Смутное время территорий, поэтому царь Алексей Михайлович находился под Смоленском. «Ведать Москву» в его отсутствие остались бояре М. П. Пронский, И. В. Хилков и Ф. А. Хилков, а городом во время эпидемии фактически управлял патриарх Никон.
Поскольку москвичи не были знакомы с чумой, то поначалу мало внимания обращали на болезнь, не желая менять обычный распорядок жизни. Лишь когда число смертей стало стремительно расти, началась паника и люди побежали из столицы, распространяя заразу за ее пределы. Первыми в подмосковные деревни и соседние города подались придворные и столичные дворяне. Погибли или разбежались почти все стрельцы и другие государственные служащие. В городе осталось очень мало людей, в основном бедняки, которым бежать было некуда. Вскоре уезжать из Москвы запретили и вокруг нее выставили заставы, подчинявшиеся Никону. Блокировали зараженные населенные пункты и районы, расставляя на дорогах заставы и засеки с горящими кострами «для очищения воздуха». Но люди обходили заставы и разносили болезнь дальше. Хотя пытавшихся проникнуть через оцепление окольными путями и было велено казнить, до казней дело обычно не доходило. К ответственности привлекали не только беглецов из зараженных районов, но и тех, кто их у себя принимал. Больше всего контролировались дороги в сторону Смоленска, чтобы не допустить мор до русской армии, и в сторону Троице-Сергиева монастыря, где жили патриарх и царица с детьми.
Власти хорошо понимали опасность эпидемий и принимали по рекомендациям Аптекарского приказа надлежащие противоэпидемические меры. Возможно, именно благодаря им эпидемия не дошла до Новгорода, Пскова и Сибири. Однако какие-либо действия начинались после указа царя, а на местах после распоряжений местного воеводы, что занимало какое-то время.
Дворы, где умирали все, приказывалось ломать или даже сжигать. В государственных учреждениях приказывалось закладывать окна кирпичом. При этом рабочие должны были находиться снаружи здания, чтобы не занести заразу внутрь.
Врачи обслуживали только царский двор и армию. Заражаясь от трупов, массово умирали священники, поэтому им под страхом смертной казни запретили проводить отпевания. Тела обязывали захоранивать за чертой города в специально обозначенных местах или на территории двора, где они умерли. Но предписание это обычно игнорировалось, потому что погребение вне церковного места в глазах человека того времени означало невозможность попадания в лучший мир после смерти. Например, в Москве на территории усадеб XVII века массовых скоплений человеческих останков не найдено. Зато были переполнены все прицерковные кладбища. Братские могилы появились даже на Красной площади, возле Покровского собора и деревянных церквей. Существовало убеждение, что трупы заболевших заразны даже спустя несколько лет после смерти, поэтому после эпидемии на кладбищах, где они были зарыты, запрещались новые захоронения.
Врачи обслуживали только царский двор и армию. Заражаясь от трупов, массово умирали священники, поэтому им под страхом смертной казни запретили проводить отпевания. Тела обязывали захоранивать за чертой города в специально обозначенных местах или на территории двора, где они умерли. Но предписание это обычно игнорировалось, потому что погребение вне церковного места в глазах человека того времени означало невозможность попадания в лучший мир после смерти. Например, в Москве на территории усадеб XVII века массовых скоплений человеческих останков не найдено. Зато были переполнены все прицерковные кладбища. Братские могилы появились даже на Красной площади, возле Покровского собора и деревянных церквей. Существовало убеждение, что трупы заболевших заразны даже спустя несколько лет после смерти, поэтому после эпидемии на кладбищах, где они были зарыты, запрещались новые захоронения.
Главными средствами дезинфекции были огонь, вода, мороз. Также применялся известный на Руси издревле дым от сжигания можжевельника и полыни, которым окуривали дома и предметы. Вещи и одежда заболевших сжигались на кострах. Письма по пути следования передавали «через огонь»: с одной стороны от костра стоял гонец и выкрикивал содержание написанного, а на другой переписывали на новую бумагу. Перевозимые между городами деньги предписано было промывать в воде, а одежду «вымораживать и вытресать». Причем выполняться эти манипуляции должны были руками людей, которые «в моровых болезнях были», здоровые же должны были «ни к чему не касатца».