Учитывая эти статистические нюансы, разработчики РКИ назначают единственный результат в качестве ожидаемого, а все прочие результаты будут вторичными или третичными. Например, исследование нового препарата для лечения сердечной недостаточности может указать смерть в качестве ожидаемого результата: сколько смертей произошло у людей, принимающих этот препарат, по сравнению с количеством смертей среди людей, принимающих плацебо? Вторичный результат может включать качество жизни, госпитализацию по поводу сердечной недостаточности и расстояние, проходимое за шесть минут физической нагрузки. Если по завершении исследования нет никакого снижения риска смерти, мы считаем результат этого исследования негативным. Даже если исследование показывает улучшение вторичных результатов, производитель препарата и исследователи, проводящие испытание, не утверждают, что он имеет доказанные преимущества. Когда лекарство или устройство улучшает вторичные результаты, эти результаты являются «генерирующими гипотезу» они должны быть подтверждены в другом испытании, где эта подразумеваемая полезность является ожидаемым результатом.
Хотя эти правила для РКИ могут показаться жесткими, подобный тип дисциплины является абсолютно необходимым, чтобы избежать объявления метода лечения «лучшим» или «превосходным», когда это не было твердо установлено. К сожалению, врачи и компании, сообщая результаты клинических испытаний, часто путают ожидаемый и вторичный результаты, зачастую намеренно. СМИ сообщают результаты исследования так, как описывают их исследователи, зачастую вводя в заблуждение общественность относительно полезности и риска такой терапии. В худшем случае авторы исследования сообщают о полезности в ожидаемом результате, которая даже не рассматривалась при составлении плана испытания. Подобный тип вводящей в заблуждение информации иногда пренебрежительно характеризуется как «извлечение полезной информации из данных», хотя его официальный термин «ретроспективный анализ», или «процедура множественных сравнений». Когда вы слышите о результатах РКИ, всегда смотрите, являются ли описанные преимущества ожидаемыми результатами, или это какой-то другой вторичный результат.
Суррогатные конечные точкиПри оценке клинических испытаний мы всегда уделяем особое внимание ожидаемому результату. Многие РКИ, имеющие отношение к сердечно-сосудистой системе, являются тем, что называется исследованиями заболеваемости и смертности, типично определяемыми как исследования, в которых используется комбинация смерти, инфаркта и инсульта в качестве ожидаемого результата. Однако ожидаемые результаты многих исследований бывают гораздо менее серьезными, например сравнение эффекта различных терапевтических средств на повышенный уровень холестерина в крови.
Основанием для таких испытаний является убеждение, что понижение уровня холестерина в конечном счете приведет к сокращению заболеваемости и смертности. Мы говорим, что снижение уровня холестерина служит в качестве суррогатной конечной точки, на самом деле мы считаем важным снижение инфарктов и инсультов. Другие общие суррогатные конечные точки включают измерения артериального давления и снижение уровня сахара в крови. Все более популярной суррогатной конечной точкой при исследованиях сердечных заболеваний является оценка степени накопления бляшек в шейных артериях. В теории от лечения, замедляющего прогресс бляшкообразования, можно было бы ожидать снижения инфарктов и инсультов. Но мы не знаем этого наверняка.
Хотя суррогатные конечные точки полезны для изучения гипотез, использование их для принятия решений относительно превосходства альтернативной терапии рискованно. Несколько лет назад одна крупная фармацевтическая компания разработала препарат, который повышает «хороший» холестерин (ЛПВП) более чем на 60 %, эффект лучше, чем у любого из существующих лекарств. Тогда эта компания провела крупное РКИ, чтобы определить, приводит ли применение этого препарата к снижению заболеваемости и смертности. Через два года клинических испытаний Совет безопасности и мониторинга данных прекратил исследование, потому что у пациентов, которые получали препарат для повышения холестерина ЛПВП, смертность увеличилась на 58 %. Лекарство поднимало уровень холестерина ЛПВП, что должно было быть полезным. Но при этом также увеличивалось и число смертей.
К сожалению, есть много столь же ярких примеров испытаний, которые вводили в заблуждение медицинское сообщество. Изучение суррогатных конечных точек может помочь исследователям лучше подобрать методы лечения или дозы лекарств для формальных исследований заболеваемости и смертности, но такие исследования никогда не смогут заменить правильно спланированных испытаний, в которых оцениваются более важные результаты.
Анализ в подгруппах: ищите, пока не получите положительный результатОсобенно раздражающая, но общая проблема связана с анализом результатов для нескольких подгрупп пациентов в РКИ. Подгруппа это любое произвольное число людей, участвующих в испытании, так, например, мужчины (вместо того, чтобы присутствовали и мужчины и женщины), пожилые пациенты (вместо пациентов всех возрастов) или пациенты с сахарным диабетом (вместо того, чтобы были как больные сахарным диабетом, так и недиабетики). Анализ в подгруппах затрудняет интерпретирование клинических испытаний, потому что, если вы изучаете достаточно подгрупп, существует высокая вероятность того, что одна из этих групп будет давать положительный результат совершенно случайно. Анализ подгруппы это как рыбная ловля: забрось удочку и увидишь, что выловишь. Один наш друг, всемирно известный статистик, сказал: «Дайте мне изучить достаточно подгрупп, и я покажу вам положительный результат испытания». Он не шутил.