После возвращения в Испанию Охеда, благодаря своим покровителям и, прежде всего, епископу Фонсеке, получил доступ к картам Колумба, где содержалась ценная информация о богатых запасах жемчуга.
Охеда при помощи отца обращается напрямую к королеве с просьбой отправить собственную экспедицию для исследования Маргариты и Жемчужного берега. Вскоре подобное разрешение было выдано, несмотря на протесты самого Колумба.
В мая 1499 года три каравеллы Охеды вышли из Кадиса. Среди тех, кто участвовал в этой экспедиции Охеды был флорентиец Америго Веспуччи, который представлял интересы компании, вложившей деньги в данное предприятие.
Вскоре после выхода в море обнаружилось, что одна из каравелл не слушает руля и продолжать плавание с таким дефектом крайне опасно. Это обстоятельство начало череду корсарских подвигов Охеды. Будучи нетерпеливым по своей природе, он решил не ждать ремонта, а в ближайшем порту силой захватил исправное судно, оставив вместо него свою каравеллу. Безнаказанность проведенной операции сподвигла Охеду еще на такое же действие. Желая укрепить свою флотилию, он заходит в первый портовый город на своем пути и захватывает понравившуюся ему каравеллу. Все дальнейшее плавание Охеда грабит суда. Под предлогом терпящего кораблекрушения, он со своим отрядом поднимался на борт кораблей и воспользовавшись удачным моментом, забирал все, что могло ему пригодиться в путешествии. В одном из портов Марокко он весьма выгодно для себя продает врагам Испании награбленные партии оружия и пороха, а во время стоянки на Канарских островах для пополнения запасов организовал ограбление нескольких местных складов и попытался, правда, на этот раз неудачно, угнать еще одну каравеллу.