DAMP: основная причина
Основная причина стерильного воспаления собственный мусор организма, поврежденные компоненты и содержимое клеток и органелл. В норме ненужные клетки утилизируются организмом в процессе программируемой клеточной гибели (апоптоза). Их содержимое аккуратно упаковывается в специальные мембранные цистерны и используется для метаболизма соседних клеток.
Однако не все клетки гибнут путем апоптоза: некоторые в ходе агрессивных взаимодействий с окружающей средой (физические и химические повреждения и т. д.) подвергаются более грубому и бесконтрольному процессу некрозу. В ходе некроза содержимое клеток попадает в межклеточное пространство и становится объектом внимания иммунной системы, которая в норме с внутренностями клеток не сталкивается. Такой клеточный мусор несет на себе уже упомянутые выше молекулярные метки DAMP молекулярные паттерны, ассоциированные с повреждением.
DAMP распознаются иммунной системой как сигнал опасности. Это происходит при помощи различных рецепторов. Наиболее значимые из них это Toll-подобные рецепторы, инфламмасома NLRP3 и рецепторы конечных продуктов гликирования (RAGE). Иммунитет запускает реакции, необходимые для восстановления тканей, в том числе воспалительный ответ по описанному выше механизму. Если повреждений становится много (а с годами они накапливаются), реакция иммунной системы может стать хронической.
Что именно можно найти в запускающем воспаление клеточном мусоре:
поврежденные компоненты клеток и органелл;
внеклеточный АТФ (маркер повреждения митохондрий);
жирные кислоты;
кристаллы уратов и холестерина;
церамиды (мембранные липиды, выполняющие сигнальную функцию);
кардиолипин (компонент внутренней мембраны митохондрий);
амилоиды (продукты внеклеточной агрегации белков и пептидов);
сукцинат (компонент цикла Кребса, маркер повреждения митохондрий);
продукты перекисного окисления липидов;
конечные продукты гликирования (маркер повреждения тканей при диабете).
Список не исчерпывающий, однако это основные компоненты DAMP.
Как видно, изрядное их количество появляется из поврежденных митохондрий. Это не случайно: митохондрии произошли от бактерий, давным-давно поселившихся в клетках наших далеких предков. По сути дела, митохондрии это утратившие автономность бактерии7. Поэтому и иммунитет наш по сей день реагирует на попавшие во внеклеточное пространство компоненты митохондрий как на компоненты бактерий.
Свободные радикалы
Фактором номер два, участвующим в развитии воспаления (как стерильного, так и связанного с инфекционными агентами), можно назвать свободные радикалы. В основном это активные формы кислорода (АФК) и азота.
Их главный источник митохондрии, особенно если они повреждены. И хотя свободнорадикальная теория старения Хармана утратила свою былую актуальность, она модифицировалась во вполне рабочую «теорию оксидативных повреждений»8.
Суть, впрочем, одна: кислород в активной форме один из самых страшных ядов. Процессы окисления, а это неотъемлемая часть клеточного метаболизма, сравнимы с медленным горением. Организм, по сути, стареет, «сгорая».
Особенно интересно, что АФК участвуют во всех этапах воспалительного ответа. В частности, они активаторы такого важного для воспаления сигнального пути, как NF-kB.
NF-κB и FOXO регуляторы воспаления
Как уже было сказано выше, для развития воспалительной реакции клетки должны секретировать медиаторы воспаления. Те же, в свою очередь, синтезируются благодаря активации провоспалительных генов. За работу этих генов отвечают ключевые сигнальные пути.
NF-kB одна из основных молекул иммунной системы, регулирующая в том числе и воспаление (рис. 3). Главные участники этого сигнального пути факторы транскрипции семейства NF-kB. Попадая в ядро, они запускают работу генов, связанных с воспалением.
Но для того, чтобы фактор транскрипции попал в ядро, ему необходимо отсоединиться от белка-ингибитора, который ему мешает. За отсоединение ингибитора отвечает ряд специальных ферментов регуляторных киназ (NEMO, IKKa, IKKb). Их работу активируют рецепторы на клеточной мембране. Или же активные формы кислорода, если таковые образуются в цитоплазме напрямую, минуя рецептор.
Ловушка хронического воспаления, связанного с NF-kB, заключается в том, что работа ряда генов, запускаемых этим сигнальным каскадом, приводит к образованию активных форм кислорода, в свою очередь, активирующих NF-kB. Образуется порочный круг.