На поверхности клеток находится множество белков-рецепторов. Часть из них может работать очень специфично и распознавать что-то свое.
Чего только ни находится вокруг клеток, но нас больше всего интересуют PAMP и DAMP. PAMP (pathogen associated molecular patterns) это обрывки патогенов, например компоненты клеточных стенок бактерий или липополисахариды. А DAMP (damage associated molecular patterns) это обрывки наших собственных клеток. И для разных DAMP и разных PAMP могут быть разные рецепторы.
Кстати, так как внутри клеток есть множество органелл со своей собственной мембраной (митохондрии, ядро и эндоплазматический ретикулум (ЭПР)), то именно они часто появляются в межклеточном пространстве в случае физического разрушения клеток. Это как раз хороший пример DAMP.
Рецепторы на клетках иммунной системы взаимодействуют со своей мишенью и изменяют конформацию и/или подвергаются химическим модификациям (например, фосфорилированию). Эти изменения запускают цепь последовательных белок-белковых взаимодействий и химических реакций уже по другую сторону клеточной мембраны, в цитоплазме. Подобные цепи молекулярных и биохимических взаимодействий начинаются с рецептора и заканчиваются, как правило, в ядре экспрессией конкретных генов, влияющих на поведение клетки. Все вместе это называется сигнальными каскадами, или сигнальными путями. Примерами таких путей могут быть пути NF-kB, MAPK или FOXO, регулирующие большинство воспалительных процессов.
Активация воспалительных сигнальных путей приводит к тому, что клетки выделяют во внешнюю среду сигнальные молекулы гистамин и другие цитокины. Они, в свою очередь, улавливаются рецепторами клеток иммунной системы, что приводит к их миграции в очаг воспаления и активации. Так, гранулоциты высвобождают цитоплазматические гранулы с антимикробными веществами и секретируемыми медиаторами воспаления и помогают макрофагам и нейтрофилам заниматься фагоцитозом образующегося клеточного мусора.
Рисунок 2. Пример запуска воспалительной реакции через толл-подобные рецепторы (TLR) и связанные с ними сигнальные пути. TLR (обозначены разным цветом, так как специфичны к разным PAMP и DAMP) связывают PAMP и DAMP на внешней стороне мембраны. Впячивание мембраны и образование пузырька-эндосомы активируют в цитоплазме белки-посредники, передающие сигнал через другие белки-посредники (TRAF6, MAPK) к белкам-факторам транскрипции (NF-kB, AP-1, IRF3), которые, в свою очередь, запускают в ядре экспрессию воспалительных цитокинов и интерферонов, выделяемых клеткой наружу для привлечения и активации клеток иммунной системы3.
В норме локальная активация иммунитета в очаге воспаления приводит к развитию острой его фазы, в ходе которой причина воспаления устраняется. Однако это не всегда так: возможен переход острой фазы воспаления в хроническую, которая может длиться годами. Что, в свою очередь, ведет к длительному повреждению затронутых тканей и их преждевременному старению.
Причины возрастного воспаления
Иногда причина хронического воспаления, годами подтачивающего организм, может быть тривиальной это скрытая инфекция. Один из классических примеров нарушения в составе микробиоты полости рта и кишечника: вредные микроорганизмы и продукты их жизнедеятельности проникают в окружающие ткани и систему кровообращения.
Хрестоматийный пример скрытой инфекции случай с бактерией Helicobacter pylori. Этот одноклеточный организм живет на стенках желудочно-кишечного тракта. Некоторые его штаммы в целом безвредны. Другие же, в случае ослабления иммунитета и по ряду других причин, становятся причиной большинства патологий желудочно-кишечного тракта: гастритов, язв и, в запущенных случаях, даже рака5. Открытие роли Helicobacter pylori в развитии хронического воспаления органов пищеварения произвело настоящую революцию в медицине: при лечении гастритов и язв стали успешно использовать антибиотики, а авторам открытия в 2005 году даже присудили Нобелевскую премию6.
Однако с точки зрения старения куда больший интерес представляет так называемое «стерильное воспаление». Даже люди с самыми здоровыми зубами и пищеварительной системой все равно стареют, процессы хронического воспаления годами протекают в их тканях. Итак, пройдемся по внутренним факторам воспаления, не связанным с инфекциями.