Lany 2000, Hanahan i Weinberg van suggerir que la immensa majoria de tumors, amb independència de les peculiaritats genètiques de cada tumor, sorgeixen de ladquisició de sis alteracions fenotípiques de la fisiologia cel·lular que de forma col·lectiva dicten el creixement maligne: 1) proliferació cel·lular autònoma; 2) insensibilitat a senyals antiproliferatius; 3) evasió dapoptosi (mort cel·lular programada); 4) inducció dangiogènesi; 5) capacitat de divisió indefinida (immortalitat replicativa); 6) capacitat dinvasió i metàstasi. Perquè es produïsca un càncer han destar activades diverses daquestes alteracions, si bé lordre daparició i el nombre total varien en els diferents tipus de tumors.
Aquestes sis característiques continuen sent bàsiques, si bé shan ampliat després del coneixement generat durant lúltima dècada; shi ha incorporat, entre daltres, la capacitat per a modificar el metabolisme energètic i levasió dels mecanismes immunitaris.
Proliferació cel·lular autònoma
Les cèl·lules normals requereixen senyals de creixement per a assolir un estat dactivitat proliferativa que permeta el manteniment de la seua població. Aquests senyals proliferatius se solen transmetre a linterior de la cèl·lula mitjançant receptors transmembrana (p. ex., família de receptors del factor de creixement epidèrmic), als quals suneixen diversos factors de creixement (p. ex., el factor de creixement epidèrmic i el factor transformador de creixement alfa) en la superfície de la membrana cel·lular.
A diferència de les cèl·lules normals, les tumorals presenten una menor dependència dels estímuls exògens de creixement. Les estratègies moleculars que garanteixen aquesta autonomia proliferativa es basen, en general, en la producció autocrina dels seus propis factors de creixement, en alteracions dels receptors transmembrana o bé de les cascades senyalitzadores intracel·lulars que tradueixen el senyal proliferatiu en acció.
Shan descrit diversos mecanismes dactivació aberrant del receptor: sobreexpressió, amplificació del gen, mutacions activadores, sobreexpressió del lligand i/o pèrdua de mecanismes de retroalimentació negativa. Així mateix, en la major part dels tumors es detecten mutacions activadores en reguladors intracel·lulars essencials de les vies de senyalització dels receptors transmembrana com Ras o fostatidilinositol-3-cinasa (PI3K), o bé mutacions inactivadores de reguladors negatius com PTEN (fosfatasa i homòleg de tensina delecionat en el cromosoma 10). A vegades sobserven alteracions en els senyals extracel·lulars.
Lactivació anòmala dels receptors transmembrana i de les seues vies de senyalització va acompanyada dun curs clínic més agressiu. Per això es va proposar que aquests receptors podrien ser dianes terapèutiques òptimes per al tractament dels tumors. La confirmació recent daquesta hipòtesi amb leficàcia dels tractaments dirigits contra receptors de la tirosina-cinasa ha revolucionat el tractament del càncer.
Entre els receptors de la tirosina-cinasa, els membres de la família del receptor del factor de creixement epidèrmic (EGFR), constituïda per 4 membres (EGFR o ErbB1, HER2 o ErbB2, ErbB3 i ErbB4), en són un bon exemple. Aquesta família de receptors té un alt grau dhomologia estructural i funcional. Cada receptor consta dun domini extracel·lular causal de la unió al lligand i la dimerització, un domini transmembrana i un domini intracel·lular amb activitat tirosina-cinasa. Dels 4 membres, no es coneix lligand per a ErbB2, i un altre, ErbB3, no posseeix activitat tirosina-cinasa. Els receptors ErbB1, ErbB3 i ErbB4, després de la unió del lligand, dimeritzen preferentment amb ErbB2, un transactivador potent del senyal intracel·lular. La dimerització activa el domini cinasa intracitoplasmàtic i a continuació sautofosforilen els múltiples residus de tirosina de la cua C-terminal de tots dos monòmers. Les tirosines fosforilades permeten lancoratge de proteïnes senyalitzadores (p. ex., Grb2 i/o Shc), que activen les tres vies principals de senyalització: la via Ras/Raf/MAPcinasa, la via Jak/Stat i la via PI3K/Akt, responsables de funcions tan essencials com la transcripció, la regulació del cicle cel·lular, el metabolisme, lapoptosi, la motilitat cel·lular i la diferenciació.
Entre els membres de la família EGFR, ErbB1 i ErbB2 han estat àmpliament estudiats com a dianes terapèutiques. Les concentracions elevades dErbB2 es relacionen amb un pitjor pronòstic en el càncer de mama. ErbB1 intervé en el desenvolupament i la progressió de tumors de cap i coll, pulmó, pàncrees, bufeta i mama. Igualment, els tumors que sobreexpressen els dos receptors presenten un pitjor pronòstic que els que en sobreexpressen un de sol. Actualment es disposa de dues classes dagents anti-EGFR que ofereixen diversos avantatges potencials de tractament: anticossos monoclonals dirigits contra el domini extracel·lular del receptor i molècules petites, inhibidores de forma competitiva del trifosfat dadenosina del domini tirosina-cinasa intracitoplasmàtic del receptor. Finalment, sestan desenvolupant inhibidors de les principals vies intracel·lulars de senyalització, amb resultats esperançadors.
La insensibilitat a senyals antiproliferatius
Tota cèl·lula normal respon a estímuls proliferatius, que la indueixen a la divisió, i antiproliferatius, encarregats de regular aquest procés evitant la mitosi incontrolada. La insensibilitat a senyals antiproliferatius és un dels signes característics de les cèl·lules tumorals, i com a conseqüència es produeix un clon cel·lular amb capacitat de dividir-se de forma incontrolada. El factor clau en aquesta decisió és la proteïna del retinoblastoma (pRb), que quan està hipofosforilada bloca la proliferació mitjançant el segrest i lalteració funcional dels factors de transcripció E2F, responsables del control de lexpressió dels gens essencials per a la progressió de la fase G1 a la fase S.
La proteïna pRb shiperactiva en càncer i provoca que les cèl·lules siguen insensibles als senyals antiproliferatius que normalment bloquen la transició a la fase S. Les mutacions de p16 tindrien un efecte semblant. També té efecte antiproliferatiu TGFβ, factor soluble que evita la inactivació de pRb i doncs lavanç de la fase G1. Una pèrdua dexpressió o funció de receptors de TGFβ o mutacions que eliminen lexpressió de molècules que transdueixen el senyal de TGFβ (factors SMAD), permeten la inactivació de pRb. Tanmateix, se sap que TGFβ té un paper dual en càncer, ja que actua com a supressor en les fases inicials dels tumors i com a agent protumoral en fases avançades. El segon mecanisme antiproliferatiu que les cèl·lules canceroses han de superar és lescapada del programa de diferenciació, associat a un estat postmitòtic i irreversible. La sobreexpressió de Myc o la inactivació de la via APC/β-catenina són exemples descapada a aquesta diferenciació.
Levasió dapoptosi
La capacitat que una població cel·lular tumoral té dexpandir-se en nombre és determinada no solament per la taxa de proliferació cel·lular, sinó també per la taxa de mort cel·lular. Ladquisició de resistència a la mort cel·lular programada
o apoptosi representa una característica de la major part dels tumors.
Aquesta característica dóna als tumors la capacitat de créixer, fins i tot amb taxes de proliferació baixes. Els mecanismes fonamentals per a desactivar lapoptosi inclouen la pèrdua de funció del supressor de tumor p53 i el guany de funció dinhibidors dapoptosi (Bcl-2). El mecanisme més freqüent devasió dapoptosi és la inactivació funcional de p53, que es dóna en més del 50% dels càncers.