Сын Тиглатпаласара Салманассар Пятый (727–722 гг. до н. э.) сохранил под именем Улулая персональную унию с Вавилоном и продолжал политику отца, надписи Салманассара были уничтожены его преемником, поэтому о его деятельности нам известно немного. В 724 г. он совершил поход против Самарии, трехлетную осаду которой ему завершить не удалось, т. к. он был свергнут Саргоном Вторым (722–705 гг. до н. э.), возможно, своим младшим братом. Саргон снова восстановил старые привилегии. Во внешней политике он был чрезвычайно активен, хотя и не всегда добивался успеха. В 721 г. пала Самария, Израиль стал провинцией Ассирии. Зато Вавилония в 722 г. освобождается от ассирийцев в союзе с эламским царем Хумбанигашем Первым (742–717 гг. до н. э.). В 721 г. Саргон и Хумбанигаш сражаются при Дере, и, скорее всего, побеждает Хумбанигаш. В 720 г. Саргон вторгается в Сирию, подавляя восстание Илубади из Хаша, затем проводит еще несколько походов, в том числе в 719 г. в царство Ман, в 718 и 717 гг. снова в Сирию, в 714 г. в Урарту. Этому походу посвящена самая длинная надпись Саргона. В 711 г. проводится поход в Палестину для наказания Ашдода и других городов. В 709 г. Мидас фригийский был вынужден платить дань, в 710 г. произошел поход на Вавилонию, Мардукапалиддин был вынужден бежать на юг, а вавилоняне приняли Саргона как освободителя. Он стремился выполнить желания жрецов Вавилона, Урука и других городов. Саргон называл себя "правителем Вавилона", оставил строительные надписи и восстановил старое право. В Ашшуре Саргон обновил храм Ашшура и украсил его, в Калахе провел работы во дворце Ашшурбанипала. К северу от Ниневии он решил построить новую столицу – Дур-Шаррукин. Вначале он построил лишь небольшой храм для семи главных богов, на террасе высотой в 14 м на северо-востоке города была заложена цитадель с дворцом. Вход во дворец охраняли статуи быков, а 5-тиметровый Гильгамеш на рельефах убивал быка. На стенах дворца по-прежнему находились военные изображения, часто встречаются и мифологически-символические сцены. Рельефы изображают ряд придворных, воинов и слуг, приносящих жертвы. Мотивы глиптики соответствуют рельефам, часты мифологические изображения. Мотив животных у дерева жизни и другие часто созданы с тончайшим чувством гармонии. Дур-Шаррукин остался незавершенным. В 705 г. Саргон отправился в поход в горы Западного Ирана и был там убит и оставлен на съедение птицам.
Его сын Синаххериб (705–681 гг. до н. э.) был в то время правителем южной Армении и Вавилонии. Он оставил Дур-Шаррукин, сначала возвратившись в Ашшур, а затем (с 701 г. до н. э.) – в Ниневию. Затем Синаххериб разгромил армию вавилонян, арамеев и эламитян, а в 702 г. совершил поход в западный Иран против касситов, стран Эллипи и наложил дань на мидян. В 701 г. до н. э. Синаххериб предпринял знаменитый поход против коалиции финикийских и палестинских князей с Египтом. Об этих событиях сообщают сам Синаххериб, Ветхий Завет и Геродот. Иерусалим чудом спасся от ассирийцев, возможно, в их лагере произошла эпидемия. В 698 г. до н. э.царь совершил поход на южную Армению, оставив надпись в Джуди-даге. В 696 и 695 гг. его полководцы воевали в Киликии и Тильгаримму, подавляя восстания. Пр и Синаххерибе греки и финикийцы построили в Ниневии и Борсиппе флот боевых и транспортных судов. Этот флот затем был использован в сражении с Эламом. В 690 г. царь совершил поход против арабов, а в 689 г. – против Вавилона, город был захвачен и полностью уничтожен, храмы разграблены, 8 лет город оставался необитаемым. В эпосе о творении и новогоднем культе Мардук был заменен Ашшуром, был создан даже рассказ о том, что Мардук согрешил перед богами и был поставлен перед судом. Синаххериб занимался также строительством оросительных сооружений, а возле нового дворца в Ниневии были поставлены 30-тонные колоссы быков, во дворце находилось множество рельефов, наиболее многочисленны изображения битв, также часты изображения животных и растений. Последние восемь лет правления Синаххериба протекали без больших войн, но были омрачены борьбой за трон.
В конце 681 г. произошло восстание, Синаххериб был убит в храме Нинурты. Его преемник Асархаддон (681–669 гг. дон. э.) был вавило-нофилом и вначале боролся за власть с братьями, которые впоследствии сбежали в Урарту. При нем Вавилон начинает отстраиваться, однако храм Мардука оставался недостроенным. Асархаддону пришлось воевать с арамеями и эламитами. В 679 г. Асархаддон установил гарнизон на египетской границе, в Арце, в 677 г. – подавил восстание в Сидоне, а в 674–673 гг. до н. э.отправился в поход на Египет. Первый натиск был отражен, но в 671 г. полководец Шанабушу победил царя Тахарку, Асархаддон вторгся в Египет и захватил Мемфис. После изгнания Тахарки Асархаддон посадил в Египте 21 правителя с ассирийскими "советниками". Асархаддон сражался с арабами на юге и скифами на севере, в 679 г. ассирийцы помешали продвижению вождя киммерийцев Чишписа на юг. В то же время Асархаддон заключил договор с вождем скифом Партатуа и отдал ему в жены дочь. Воевал Асархаддон и в Иране, с царством Ман, в 674 г. ставшем независимым. Вождь мидян Кшатрита нанес ассирийцам тяжелые поражения. В 672 г. наследником престола был назначен младший сын Ашшурбанипал. В 669 г. двое из назначенных Асархаддоном египетских правителей перешли к Тахарке. Асархаддон послал Шанабушу в поход и сам отправился вслед за ним, однако в дороге умер (в Сирии или Палестине).
Ашшурбанипал (669–627 гг. до н. э.), которого вначале предназначали на должность жреца, был образованным человеком. Его внешняя политика вначале была успешной. В 668 г. было подавлено восстание в Египте. Однако в 664 г. снова восстал Танутамун, и Ашшурбанипал преследовал его на юг. Наконец, в 636 г. Псамметих, назначенный Ашшурбанипалом наместником Саиса, изгоняет ассирийцев с помощью карийских и ионийских наемников. Ашшурбанипал решил оставить Египет в покое, однако в 652 г. начинается восстание в Вавилоне под руководством брата Ашшурбанипала Шамашшумукина. Ашшурбанипал осадил Вавилон, и в 648 г. предпринял штурм. Шамашшумукин бросился в пламя горящего дворца, однако сам Вавилон не был разрушен. Около 30 лет продолжались сражения с эламитянами, наконец в 640 г. Сузы были взяты и разрушены, а после подавленного в 639 г. восстания история независимого Элама закончилась. Самым большим достижением в культуре того времени была созданная Ашшурбанипалом библиотека в Ниневии, имеющая предшественницу в лице собрания хеттских царей в Хаттусе. Множество текстов были переписаны заново, т. н. новоассирийской клинописью. Возле дворца Синаххериба был построен новый. На рельефах особенно часты изображения охоты и сцены из воен с эламитянами. В религии в это время господствовал традиционализм, в литературе переписывались старые произведения. Язык вступает в новоассирийскую стадию, уже довольно сильно отличаясь от нововавилонского, все чаще используется арамейский.
Новоассирийская империя была первой мировой державой, однако она была внутренне непрочна и окружена внешними врагами, поэтому после смерти Ашшурбанипала она вскоре приходит в упадок. Около 632 г. в Ассирии произошла гражданская война, Ашшурбанипал правил в Харране с 629 по 627 гг. В Ниппуре в 632–624 гг. до н. э. датировки осуществлялись по его старшему сыну и преемнику Ассуретелилани. Его полководец Синшумлишар также объявил себя царем. Младший сын Ашшурбанипала Синшаришкун (629–612 гг. до н. э.) правил в западной части страны. В 626 г. в Вавилоне власть захватил Набопаласар, основавший халдейскую династию. В то же время произошло вторжение скифов. В 625 и 623 гг. ассирийцы и вавилоняне сражались, и в конце концов ассирийцы были вынуждены уйти из Вавилонии. Еще одним противником Ассирии стала Мидия. В 616 г. натиск мидян был отражен, но в 615 г. они захватили Аррапху, а в 614 г – Ашшур, полностью разграбленный и уничтоженный. Мидяне и вавилоняне вступили в союз для окончательного разрушения Ассирии, в 612 г. Калах и Ниневия были захвачены, все города были уничтожены, собственно Ассирия с северными провинциями присоединена к Мидии. Синшаришкун погиб в пылающем дворце. В Харране один из военных предводителей принял имя Ашшурубаллита Второго (612–609 гг. до н. э.), однако это не принесло успеха, в 610 г. Харран пал, хотя и не был разрушен.
Ассирия была прежде всего военным государством, хотя у нее и были достижения в культуре. Она также могла выступать посредником в передаче знаний народов Двуречья более западным народам, в частности грекам. Великая империя, первая в мировой истории, была разрушена, к радости библейского пророка Наума, на юге, в Вавилонии, продолжалось развитие аккадской культуры. Нынешние ассирийцы говорят на языке, представляющем собой позднюю стадию арамейского, и расселены в различных частях Кавказа и в Турции. Вряд ли в их жилах течет много процентов крови великих завоевателей, создавших ассирийскую державу.