• Непрерывный комбинированный режим терапии связан с более низкой частотой гиперплазии и рака эндометрия по сравнению с общей популяцией.
• Как и при применении эстрогенов, рекомендуется использовать прогестагены в минимальной, эффективной дозе с целью минимизации возможных побочных эффектов и рисков
Знание фармакологии различных видов эстрогенов и прогестагенов позволяет клиницистам индивидуально подобрать препараты и режимы их назначения для лечения различных климактерических расстройств в зависимости от гинекологического и соматического статуса пациентки и наличия факторов риска.
Женщинам с метаболическим синдромом предпочтительнее назначать препараты, в состав которых входит микронизи-рованный прогестерон (например, комбинация – эстрожель-утрожестан, дивигель-утрожестан, прогинова-утрожестан); прогестагенный компонент, относящийся к производным прогестерона (дюфастон) или производный спиронолактона – дроспиренон.
Для профилактики остеопороза более эффективны средства, имеющие в своем составе производные 19-нортестостерона.
Режимы заместительной гормонотерапии
I. Монотерапия
• Монотерапия эстрогенами: прогинова, эстрофем, климара, эстрожель, дивигель, овестин (прерывистые курсы и непрерывный режим).
• Монотерапия прогестагенами: утрожестан, дюфастон, оргаметрил.
II. Комбинированная терапия в циклическом режиме
• Двухфазные препараты – прерывистый циклический режим (дивина, климен, климонорм, циклопрогинова).
• Двухфазные препараты – непрерывный режим (фемостон 2/10; фемостон 1/10).
• Трехфазные препараты – непрерывный режим (трисеквенс, дивисек).
III Монофазная комбинированная терапия в непрерывном режиме
• Эстрогены с прогестагенами (фемостон 1/5 конти, анжелик, клиогест, климодиен, индивина 1+2,5; индивина 1+5; индивина 2+5).
IV Другие препараты
• Тиболон (ливиал, MSD, США) – непрерывный режим (обладает эстрогенным, гестагенным и андрогенным действием).
Таблица 5 Эстроген-прогестагенные препараты для монофазной ГЗТ в непрерывном режиме
4. Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (SERM)
В стадии изучения находится один из SERM – базедоксифен. Ранее изучавшееся сочетание эстрогенов с ролаксифеном и лазофоксифеном, не продемонстрировали протективного эффекта на эндометрий. Базедоксифен в сочетании с конъюгированными эквин-эстрогенами (0,45 и 0,625 мг) обладает защитным влиянием на эндометрий, при этом данная комбинация обеспечивает уменьшение вазомоторных симптомов [18, 23]. Получены данные о позитивном действии на вульвовагинальную атрофию, сон и качество жизни. При сочетании базедоксифена с 0,3 мг конъюгированных эстрогенов уменьшение вазомоторных симптомов выражено в значительно меньшей степени. Не было выявлено гиперплазии эндометрия за период 2-летнего наблюдения, аменорея наблюдалась в 90 % случаев. Также статистически достоверным оказалось снижение резорбции костной ткани на фоне лечения [18,23].
5. Перспективы ГЗТ
В ближайшее время в клинической практике появится новый препарат для ГЗТ в постменопаузе (Abbott), содержащий 0,5 мг 17β-эстрадиол в сочетании с 0,25 мг дидрогестерона.
Создан препарат для вагинального применения, содержащий эстрадиола гемигидрат в эквивалентной дозе 10 мкг эстрадиола (Нова Нордиск, Дания). Показания – лечение атрофии эпителия влагалища в постменопаузе.
Изучается влияние эстетрола Е4 (фетальный эстроген, вырабатывающий в печени плода), который в отсутствии эстрадиола обладает слабыми эстрогенными свойствами, а в присутствии эстрадиола он действует как антагонист эстрогенов, причем этот эффект является дозозависимым [10, 16,29]. При исследовании на биологических моделях применение Е4 приводило к значительному уменьшению количества и размеров опухоли молочной железы уже через 4 недели лечения. В исследованиях на добровольцах эстетрол обладает хорошей переносимостью, подавляет овуляцию, стимулирует пролиферацию слизистой влагалища и эндометрия и уменьшает приливы, при этом не обладает стимулирующим влиянием на клетки молочной железы. Возможно применение эстетрола для контрацепции, профилактики остеопороза, лечения вульвовагинальной атрофии и вазомоторных симптомов. Эстетрол обладает всеми преимуществами эстрогенов без негативного влияния на молочную железу [10, 16].
В нескольких исследованиях продемонстрировано, что ухудшение состояния у женщин в постменопаузе обусловлено не только гипоэстрогенией, но и прогрессивным снижением продукции эндогенного дегидроэпиандростерона (ДГЭА) [19, 22, 28]. Синтез дегидроэпиандростерона и дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭА-S) снижается в соответствии с возрастом, напротив, уровень циркулирующего кортизола не имеет такой тенденции. Повышение индекса кортизола/ДГЭА-S может отчасти служить критерием физиопатологических возрастных изменений. Назначение женщинам в постменопаузе пероральной формы ДГЭА или ДГЭА-S (50-100 мг в день) оказывает благоприятное влияние на физическое и психическое здоровье и позитивно воздействует на нейроэндокринные функции, в частности, на опиатную систему [19, 22].
ДГЭА в дозе 50 мг вызывает повышение (выше физиологического) уровня Δ4-андрогенов и повышение уровня эстрогенов, адекватное тому, которое возникает на фоне 100 мг трансдермальной формы эстрадиола.
В одном из последних исследований женщинам в ранней (50–55 лет) и поздней (60–65 лет) постменопаузе назначался перорально низкодозированный ДГА (25 мг в день) и затем оценивались эндокринные и нейроэндокринные параметры. В течение 12 месяцев лечения уровни ДГЭА, ДГЭА-S, андростендиона, тестостерона, дегидротестостерона, эстрона, эстрадиола, прогестерона, 17-ОП; аллопрегненолона и β-эндорфина прогрессивно повышались без существенных различий в обеих группах. Напротив, уровень кортизола прогрессивно снижался в обеих группах, не наблюдалось существенных изменений толщины эндометрия. Кроме того, наблюдалось позитивное влияние лечения препаратом ДГА на уровень IGF-1 в обеих группах (сходное с влиянием ЗГТ) [19, 28].
Таким образом, низкие дозы ДГА оказывают положительный эффект на эндокринную и нейроэндокринную системы и вызывают изменения, которые противодействуют возрастным явлениям, имеющим место в постменопаузе [22].
Консультирование по применению гормональной заместительной терапии
Кроме оценки показаний и противопоказаний для ГЗТ, индивидуального выбора препаратов, важным является проведение подробного консультирования относительно преимуществ ГЗТ, побочных эффектов, правил применения и т. д. Даже после качественного консультирования 20–30 % женщин не начинают прием препаратов, еще 20–30 % женщин используют ЗГТ в течение короткого периода (6–8 месяцев) и только около 30 % длительно принимают ЗГТ.
Консультирование – это двустороннее общения между консультантом и пациенткой, целью которого является подготовка к осознанному, информированному решению о применении ГЗТ. Консультирование призвано помочь женщине лучше понять, осознать собственные проблемы. При проведении консультирования рекомендуется использование психотерапевтических приемов. Психотерапия, в отличие от обычного медицинского подхода, больше фокусирует внимание на чувствах, внутренних переживаниях, помогая женщине определить их значение.
Консультирование позволяет:
• осуществить осознанный выбор;
• повысить приемлемость ГЗТ;
• правильно и эффективно использовать ГЗТ;
• увеличить продолжительность использования ГЗТ;
• исправить неверную информацию.
Главный вывод, сделанный на основе событий, последовавших за первой публикацией предварительных результатов WHI "Инициатива во имя здоровья женщин (Women\'s Health Initiative)" – необоснованное снижение частоты применения ГЗТ в связи с опасениями женщин, а также недоверием к врачам и медикаментозным средствам [15, 28].
В этой связи особенно важно в ходе консультирования в убедительной форме сообщить пациенткам достоверные данные и научить их разбираться в потоке новой информации. Ключевое значение имеет умение врача донести до пациенток базовую концепцию абсолютных и относительных рисков и знание о том, что в каждом конкретном случае следует оценивать соотношение пользы/риска любой терапии.
Во время консультирования следует отметить, что результатами последних исследований:
• Установлено, что ГЗТ, назначенная пациенткам моложе 60 лет в пери– и ранней постменопаузе с менопаузальными симптомами, является эффективной и безопасной [32].
• Определено, что у женщин с преждевременной или ранней менопаузой ГЗТ должна быть рекомендована с целью улучшения качества жизни и первичной профилактики рисков сердечнососудистых заболеваний и остеопороза. Женщинам с преждевременной и ранней менопаузой должна быть предложена ГЗТ, по крайней мере, до возраста естественной менопаузы (51 год). Дозы ГЗТ, используемые женщинами с преждевременной менопаузой, обычно выше тех, которые применяют у женщин со своевременной менопаузой [32].