IFN типа III лямбда (IFN-λ) (IL-28/IL-29), еще один член семейства IFN врожденного иммунитета, имеет сходство с IFN типа I и IL-10. Экспрессия IFN III типа более ограничена, чем экспрессия широко распространенных IFN I типа, и происходит в основном на слизистых (дыхательных и желудочно-кишечных) барьерах. Это говорит о том, что интерфероны III типа играют более специализированную роль в иммунном ответе слизистых оболочек и в регуляции адаптивного ответа. IFN типа III играют особую роль в легочных иммунных реакциях: они индуцируются раньше и при более низкой вирусной нагрузке (по сравнению с типом I), они также ограничивают начальное выделение вируса [866] и его передачу из верхних дыхательных путей в легкие. [867] Они не обладают провоспалительным потенциалом IFN I типа и могут фактически оказывать противовоспалительное и тканезащитное действие. [861, 868]
IL-1 еще один важный цитокин, связанный с воспалением и врожденным иммунитетом. Он в основном продуцируется активированными мононуклеарными фагоцитами и может индуцировать другие провоспалительные цитокины, такие как IL-6 и TNF.
У пациентов с COVID-19 были показаны изменения в циркулирующих субпопуляциях В-клеток. Многочисленные исследования показали, что тяжелое течение COVID-19 характеризуется увеличением пролиферирующих, метаболически гиперактивных плазмобластов (PB) и относительным снижением В-клеток памяти, причем было установлено, что эти изменения совпадали с тяжестью воспаления и исчезали по мере выздоровления. [870]
Активация комплемента
Система комплемента является критическим компонентом врожденного иммунного ответа на вирусы, но она также может запускать провоспалительные реакции. [850]
MBL (маннозосвязывающий лектин), один из компонентов системы комплемента при врожденном иммунитете, распознает остатки маннозы в мембранах различных микроорганизмов и действует как растворимый паттерн-распознающий рецептор (PRR). Это распознавание активирует систему комплемента, вызывая воспаление и усиливая фагоцитоз. Известно, что MBL может связывать SARS-CoV, что приводит к отложению С4 в вирусе и, в экспериментальных моделях, к снижению его способности инфицировать. [859] Присутствие богатых маннозой гликанов в области S1 SARS-CoV-2 породило гипотезу о том, что распознавание гликанов и связывание с MBL может ингибировать взаимодействие S1-ACE. [850] Некоторые генетические полиморфизмы MBL, связанные с более низкими уровнями MBL в сыворотке крови, также были связаны с восприимчивостью к SARS-CoV. [860]
Доказательства отложения C3a в образцах биопсии легких и повышенный уровень C5a в сыворотке наблюдались у пациентов с тяжелой формой COVID-19, которые умерли. [880] Необходимо контролировать активацию комплемента, поскольку она вызывает диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови, воспаление, гибель клеток, полиорганную недостаточность и смерть. В заключение, активация системы комплемента может играть роль как на ранних, так и на поздних стадиях COVID-19. На начальной стадии она может быть вовлечена в первоначальный иммунный ответ, необходимый для элиминации возбудителя, а на второй стадии в воспалительное повреждение. [881]
Цитокиновый шторм (синдром цитокинового шторма) или синдром активации макрофагов (MAS) [872, 873]
Иммунная дисрегуляция, вызванная COVID-19, характеризуется замедленным и нарушенным ответом на интерферон, истощением лимфоцитов и цитокиновым штормом, что в конечном итоге приводит к обширному повреждению легочной ткани и поздним тромботическим явлениям. [697]
Тяжелая форма COVID-19 характеризуется значительно повышенным уровнем провоспалительных цитокинов и сниженным уровнем Т-лимфоцитов. (R Mulchandani, 2021) Каждый второй смертельный случай COVID-19 страдает от цитокинового шторма, 82% из которых старше 60 лет [658].
Проникновение вируса в клетки вызывает воспалительную реакцию путем рекрутирования Т-хелперных клеток, которые продуцируют IFN-γ, IL-2 и IL-12 [285]. Поврежденные альвеолярные клетки также выделяют интерфероны, цитокины и другие внутриклеточные компоненты. Последующее привлечение других воспалительных клеток приводит к развитию «цитокинового шторма», который может ускорить повреждение органов и полиорганную недостаточность, наблюдаемую при тяжелом заболевании [285]. В результате у пациентов с COVID-19 наблюдалось повышение уровня системного интерлейкина IL-2, IL-6 и IL-7, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, ФНО-α и др. [112] Цитокиновый ответ, вызванный SARS-CoV-2, отличается от других респираторных вирусов, вызывающих синдром высвобождения цитокинов. (M Olbei, 2021 г.)
Было высказано предположение, что взаимодействие между иммуностарением и воспалением способствует цитокиновому шторму у пожилых пациентов с COVID-19. [874]
Цитокиновый шторм был связан с ОРДС, основной причиной смертности у пациентов с COVID-19, и клиническая картина, сходная с MAS, может наблюдаться у части пациентов с тяжелым заболеванием. [873] В этом контексте некоторые авторы предположили, что COVID-19 может подпадать под спектр гиперферритинемических синдромов. Однако, не все пациенты с COVID-19 соответствуют диагностическим критериям гиперферритинемического синдрома, поскольку у них умеренно повышен уровень ферритина, и именно легкие являются органом-мишенью при тяжелом заболевании. [875] Пока неясно, является ли ферритин простым белком острой фазы или активным патогенным медиатором при COVID-19. [876]
Silvin et al. [877], в свою очередь, заметили, что тяжелая форма COVID-19 была специфически связана со всплеском циркулирующего кальпротектина, который предшествует синдрому высвобождения цитокинов; низкий уровень неклассических моноцитов в периферической крови; и экстренный миелопоэз, который стимулирует высвобождение незрелых и диспластических миелоидных клеток с иммуносупрессивным фенотипом.
Синдром высвобождения цитокинов имеет как системные, так и легочные эффекты в рамках этой гипервоспалительной реакции. Повышенные уровни провоспалительных цитокинов (IL-1/TNF/IL-6) связаны с полиорганной недостаточностью, которая может привести к повреждению миокарда, гипотензии и шоку, сочетание, которое получило название «синдром вирусного сепсиса» [871] и наблюдается у пациентов с тяжелой формой COVID-19. SARS-CoV-2 может достигать других органов, кроме легких, особенно, если они коэкспрессируют ACE-2 и связанные с ним протеазы. [878,879] Однако, относительный вклад вируса и цитокинового ответа хозяина в полиорганную недостаточность, наблюдаемую у некоторых пациентов, все еще неясен. [871]
Легкие
Siddiqi et al, 2020, выделяет следующие стадии заболевания [189]:
I раннее заражение: легкие симптомы, лихорадка, сухой кашель. Для этой стадии характерна лимфопения.
II легочная фаза: одышка без (IIA) и с гипоксией (IIB) PaO2/FiO2 <300 мм рт. ст. Эта стадия характеризуется изменениями в легких на КТ/рентгенограмме грудной клетки, нормальным или низким уровнем прокальцитонина.
III гипервоспалительная фаза: ОРДС, сепсис/шок, сердечная недостаточность. Эта фаза характеризуется увеличением СРБ, ЛДГ, IL-6, D-димера, NT-proBNP, ферритина и тропонина.
Патологические признаки ранней стадии включают: отек легких, экссудацию белка, застой сосудов, гиперплазию пневмоцитов, интерстициальное утолщение и воспалительную инфильтрацию фибриноидным материалом и многоядерными гигантскими клетками, сопровождающие некоторые похожие на вирус включения, незначительную нейтрофильную инфильтрацию и образование гиалиновой мембраны [637]. Патологические особенности поздней стадии включают: диффузное альвеолярное поражение с фиброзным слизеподобным экссудатом; отторжение пневмоцитов и образование гиалиновых мембран (указывает на ОРДС); отек правого легкого и образование прозрачной оболочки (признак ранней стадии ОРДС); двусторонние воспалительные интерстициальные мононуклеарные инфильтраты левого легкого без вирусных включений [638].