Таким образом, начались продолжительные османо-сефевидские войны. 23 августа 1514 г. на Чалдыранской равнине (вблизи города Маку) произошла битва между османским и сефевидским войсками. Поражение кызылбашей в этом сражении было предрешено передовой по тому времени организацией и вооружением армии Османской империи, широким применением ею огнестрельного оружия-артиллерии. Поражение в Чалдыранской битве нанесло серьёзный удар по военно-политическому престижу Сефевидов, и Восточная Анатолия перешла под контроль османских султанов.
Шах Исмаил I сыграл исключительную роль в истории государственности и культуры Азербайджана. В годы его правления (1501-1524) азербайджанское государство Сефевидов превратилось в одно из ведущих государств Ближнего и Среднего Востока. Основатель державы Сефевидов проводил политику, способствующую оживлению сельского хозяйства, развитию ремесла и торговли в городах, расширению экономических и политических связей с зарубежными странами. С целью укрепления центральной власти шах Исмаил I стремился заменить форму землевладения союргал условной формой землевладения-титулем (тиюлем). Целью шаха Исмаила I, объединившего проживающие на территории государства различные народы единой идеологией, было обеспечение внутренней прочности.
После Чалдыранского поражения шах Исмаил I уделял главное внимание решению внутренних проблем государства Сефевидов. Он стремился к созданию активных дипломатических связей со странами Европы, развитию этих связей во благо созданного им государства. В период властвования Исмаила I Шекинское владение, государство Ширваншахов и грузинские цари попали в вассальное от Сефевидов положение.
Деятельность шаха Исмаила I не ограничивалась военно-политической областью. Он был выдающимся поэтом, писавшим стихи на родном азербайджанском языке, и творчество его составляет важный этап в истории азербайджанской литературы, поэзии. Его поэма «Дахнаме» («Десять писем»,1506 г.), месневи (двустишия) «Насихатнаме» («Нравоучение») морально-дидактического и философского содержания являются первыми образцами азербайджанской эпической поэзии.
Шах Исмаил Хатаи придавал исключительное значение развитию литературы, покровительствовал поэтам, писавшим на азербайджанском (тюркском) языке, создал во дворце меджлис поэтов. В период правления шаха Исмаила I азербайджанский язык возвысился до уровня государственного, использовался в дипломатической переписке. Произведения шаха Исмаила Хатаи (его литер. псевдоним) пользовались широкой популярностью во многих странах Ближнего и Среднего Востока. Умер он 23 мая 1524 г. по пути из Шеки в Ардебиль (родился в 1487 г.).
После смерти шаха Исмаила I к власти пришёл его малолетний сын Тахмасиб I
(1524-1576). Продолжавшаяся и в течение десяти лет кровавая борьба за власть вождей кызылбашских племен (румлу, текели, шамлу и др.) ослабила государство. Воспользовавшийся этим, османский султан Сулейман I Великолепный (Кануни, 1520-1566) совершил несколько военных походов (в 1534, 1535, 1548, 1554 гг.) в Азербайджан. Но упорное сопротивление сефевидской армии вынудило султана Сулеймана I заключить в 1555 г. «Амасийский» мирный договор.
Тахмасиб I, несмотря на войны с османами и шейбанидами, которые временами совершали нападения на Хорасан (в 1524, 1526, 1528, 1531, 1535 и в другие годы), продолжал политику объединения азербайджанских земель.
В 1538 г. был положен конец существованию государства Ширваншахов, и территория этого государства была присоединена к государству Сефевидов. А в 1551 г. Шекинское владение также вошло в состав азербайджанского государства. В период правления Шаха Тахмасиба I сложились дружественные отношения с государством Великих Моголов (1526-1828). В годы его правления расширились политические и дипломатические связи азербайджанского государства со странами Европы. Правители европейских стран всеми средствами старались обострять противоречия, существующие между государством Сефевидов и Османской империей, держать эти два тюркских осударства в состоянии постоянного противостояния и таким образом, максимально ослабить их. Шах Тахмасиб I, бывший одним из самых могущественных и мудрых государственных деятелей Востока, сумел не только защитить государство Сефевидов от агрессии османских султанов и шейбанидских ханов, но также успешно подавил мятежи и беспорядки, присоединил новые территории. После смерти Тахмасиба, правившего 52 года, вновь начались распри между кызылбашскими эмирами, и они значительно ослабили государство Сефевидов. Гейдар Мирза, которого хотели привести к власти аристократы из племени устаджлы, был убит в 1576 г. Эмиры румлу, афшар, шамлы, каджар и других кызылбашских племён объявили сефевидским шахом другого сына Тахмасиба I Исмаила II (1576-1577). Но борьба за власть между кызылбашскими группировками продолжалась. 24 ноября 1577 г. Исмаил II скончался при загадочных обстоятельствах. В период правления нового сефевидского шаха Мухаммеда Худабенде (1578-1587) государство Сефевидов ещё более ослабло. Османы, воспользовавшись этим обстоятельством, в 1578 г. со 100 тысячной армией перешли в наступление и захватили северо-западные земли Азербайджана.
Крымский хан, подстрекаемый османским султаном, также совершил несколько военных походов и набегов в Азербайджан.
А Шейбаниды, воспользовавшись ослаблением государства Сефевидов, сумели вернуть под свой контроль потерянную в 1510 г область Хорасан. В 1590 г. почти весь Азербайджан попал под власть османов.
По условиям Стамбульского мира 1590 г. к Османской империи отошли, помимо Азербайджана (за исключением Гарадага, Ардебиля и Талыша), часть Южного Кавказа, а также западные области Ирана. Потеря указанных территорий заложил основу для изменения характера социально-экономических, политических и культурных процессов, происходящих в государстве Сефевидов.
Азербайджан был полностью опустошён и разорён нескончаемыми войнами, экономика страны была сильно подорвана. Почти двадцатилетнее османское правление в Азербайджане привело к расхищению его богатств, расстройству экономической жизни страны. В пределах границ Сефевидского государства, потерпевшего поражение в результате османо-сефевидской войны 1578-1590 гг., вновь обострились политические распри. Кызылбашские эмиры привели к власти сына Мухаммеда Худабенде Аббаса I (1587-1629). Шах Аббас I расправился с некоторыми кызылбашскими эмирами, которые были оппозиционно настроены к его власти. Новый сефевидский шах с целью усиления центральной власти начал опираться на аристократов и духовных лиц из среды оседлого населения Ирана. А в 1598 г. шах Аббас I перенёс столицу государства Сефевидов в Исфахан.
В результате тяжелого поражения в османо-сефевидской войне шаха Аббаса I, Азербайджан потерял ведущую роль, политическое и военное превосходство в державе Сефевидов и постепенно превратился в одну из рядовых провинций этой империи.
С приходом шаха Аббаса I к власти были ограничены позиции и роль азербайджанских тюрков в управлении государством. Во дворце Сефевидов господствующее положение начали занимать в основном иранские аристократы. Шах Аббас I освободил от налогов аристократов, вышедших из среды оседлого населения внутренних областей Ирана (Фарс, Кирман и др.), и христианские монастыри. Сефевидский шах создал постоянную армию и положил конец внутренним политическим распрям. В результате административных, военных, экономических реформ, проведённых шахом Аббасом I, государство Сефевидов окрепло, страна стала более развитой с экономической точки зрения. Одержав несколько военных побед над османами и шейбанидами, шах Аббас I вернул земли Азербайджана, а также Хорасан, Ирак Арабский (временно) и др. территории в состав Сефевидской державы.