Первый этап в рамках клинико-биологического подхода характеризовался накоплением и систематизацией клинических данных, а также тенденцией к объединению описанных в разных национальных школах отдельных форм психических расстройств в единое заболевание, в качестве основы которого рассматривался принцип единства причины, клинической картины, течения, исхода (Kraepelin Е., 1913). В дальнейшем границы этого заболевания неоднократно либо расширялись (Э. Крепелин после описанных четырех форм выделил в дальнейшем восемь, а потом двенадцать форм; Э. Блейлером была выделена латентная шизофрения; классификация K. Клейста (Kleist K., 1921) насчитывала несколько десятков форм и т. д.), либо сужались до первоначальной классификации, однако при этом сохранялось понимание шизофрении как единого заболевания.
В настоящее время, наравне с сохраняющейся первоначальной трактовкой шизофрении, появляется все больше сторонников понимания этого заболевания как гетерогенного расстройства, различающегося с точки зрения этиологии, патогенеза и патофизиологии, психопатологических симптомов, вариантов течения, исхода и прогностических оценок в целом (Каплан Г. И., Сэдок Б. Дж., 1998; Козловский В. Л., Попов М. Ю., 2004; Arango C. [et al.], 2000). Очевидно, речь идет о достаточно многочисленных, более гомогенных группах эндогенных психозов внутри данной диагностической группы, которые имеют лишь внешне сходные характеристики на уровне клинико-психопатологической симптоматики, поведения и отчасти исхода.
Тем не менее в последнем международном диагностическом руководстве МКБ-10 / ICD-10 сохраняется традиционный, исторически сложившийся подход с фиксацией четырех основных форм, первоначально выделенных Э. Крепелиным (Kraepelin E., 1913): параноидной, кататонической, гебефренической и простой формы шизофрении.
На следующем этапе развития концепции шизофрении основное внимание было уделено изучению этиопатогенетических факторов заболевания. Существенно, что широкомасштабные исследования проводились по многим направлениям.
В России в 60-х годах прошлого столетия коллективом Института психиатрии АМН было осуществлено длительное мультидисциплинарное (клиническое, эпидемиологическое, генетическое, психологическое, нейрофизиологическое, патофизиологическое) исследование шизофрении с позиций структурно-динамического подхода с выделением трех основных форм течения: непрерывно текущей, рекуррентной и приступообразно-прогредиентной. Было установлено, что ряд отклонений, существующих у больных шизофренией, встречается и у некоторых родственников этих больных (например, изменения некоторых иммунных реакций, показателей крови и др.). Выявленные А. В. Снежневским (1972) отклонения рассматривались как стигмат, диатез (pathos) в виде патологического состояния, отклонения в развитии, предрасположенности к болезни в отличие от самого болезненного процесса (nosos).
При этом ведущим направлением в изучении шизофрении длительное время оставался именно биологический подход с акцентом исследований на поиске генетических и нейрохимических маркеров заболевания. В рамках этого подхода можно выделить три направления, которые последовательно сменяли друг друга в развитии концепции шизофрении: первый – ориентированный на генетические исследования («генетическая гипотеза шизофрении»); второй – на нейрохимические исследования («дофаминовая гипотеза»); третий – на нейробиологические исследования («гипотеза когнитивных нарушений»).
Многочисленные исследования прошлого столетия в русле поиска генетических маркеров шизофрении были сфокусированы на трех аспектах:
1) изучение заболеваемости у монозиготных и гетерозиготных близнецовых пар с шизофренией;
2) изучение приемных детей с шизофренией, разлученных в детстве с родителями и воспитанных в приемных семьях (сравнительные характеристики взрослых больных шизофренией, усыновленных в детстве, с их биологическими и приемными родителями);
3) изучение заболеваемости среди близких родственников больных шизофренией.
Мы не будем останавливаться в рамках данной работы на приведении соответствующих цифр, так как они широко известны и представлены в литературе. Ограничимся лишь констатацией факта, что все проведенные исследования подтвердили существенное значение генетического компонента в развитии шизофрении. Тем не менее на протяжении всей истории существования концепции шизофрении не удалось установить однозначного влияния генетического фактора.
С течением времени появлялось все больше данных о роли внешней среды, способной модулировать действие генетических факторов.
Тем не менее среди наиболее важных факторов большинство исследователей называют следующие: внутриутробные и перинатальные осложнения, заболевание гриппом во 2-м триместре беременности. Значение средовых факторов подтверждено выявлением различий в морфологии мозга у однояйцевых близнецов, дискордантных по шизофрении (Рюс В., 2005).
Согласно результатам, полученным в рамках нейрохимических исследований при шизофрении, выявлены множественные аномалии в процессе развития заболевания. В патогенезе заболевания участвуют, кроме дофамина, многие другие нейротрансмиттеры: серотонин, норадреналин, возбуждающие аминокислоты (ВАК) аспартат и глутамат, ацетилхолин, гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) и различные нейропептиды (Козловский В. Л., Попов М. Ю., 2004; Джонс П. Б., Бакли П. Ф., 2008).
Полученные результаты позволили модернизировать сформулированную ранее дофаминовую гипотезу шизофрении, провести параллели между нейрохимическими параметрами и позитивными / негативными симптомами шизофрении. Дофаминовая гипотеза в современном варианте постулирует, что развитие позитивных симптомов обусловлено избытком дофамина и гиперстимуляцией D2-рецепторов субкортикального отдела мозга, а развитие негативных симптомов и когнитивных нарушений связано с дефицитом дофамина и гипостимуляцией D1-рецепторов в префронтальной коре головного мозга (Джонс П. Б., Бакли П. Ф., 2008).
Предполагается также патогенетическая роль возбуждающих аминокислотных медиаторов; уровни аспартата и глутамата в мозге при шизофрении снижены, тогда как уровень их антагониста повышен. Глутаматные NMDA-рецепторы сконцентрированы в лобной коре, гиппокампе, лимбической системе и стриатуме – областях мозга, которые могут участвовать в патогенезе шизофрении (Рюс В., 2005).
Однако эти корреляции являются лишь новым выявленным звеном патогенеза без подтверждения этиопатогенетических причинно-следственных связей. Кроме того, эти важные результаты могут способствовать большей ясности в понимании патогенеза шизофрении только в том случае, если будут включены в более широкий, системный контекст с учетом комплексного и взаимообусловленного характера происходящих процессов.
Новый этап в развитии концепции шизофрении был обусловлен появлением новых нейровизуализационных технологий исследования головного мозга. В процессе этих исследований были выявлены тонкие структурные нарушения в определенных участках головного мозга при шизофрении (уменьшение объема префронтальной области правого полушария, миндалевидного тела, гиппокампа, таламуса). Последующие нейровизуализационные исследования выявили аналогичные нарушения: при рекуррентной депрессии – уменьшение объема лобных долей мозжечка, гиппокампа, хвостатого ядра и чечевицеобразного ядра (Steffens D. C., Krishnan K. K., 1998; по Maj M. [et al.], 2010), уменьшение объема префронтальной коры и уровня метаболизма в этой зоне (Drevet W. C. [et al.], 1997; по Maj M. [et. al.], 2010), при биполярном аффективном расстройстве – увеличение третьего желудочка, увеличение базальных ганглиев и миндалины.