Cтрессорная гипертензия. Значение эмоционального стресса и лимитирующая роль катехоламинов и кортикостероидов в генезе артериальной гипертензии четко продемонстрированы в опытах на адреналэктомированных кроликах с электростимуляцией вентромедиальных ядер гипоталамуса и введением стрессорных гормонов [4]. Проведенные эксперименты показали следующее: двусторонняя адреналэктомия приводит к падению среднего артериального давления, а компенсаторное введение гормонов адреналэктомированным животным восстанавливает его исходный уровень. Многочасовая стимуляция отрицательных эмоциогенных центров у адреналэктомированных кроликов обеспечивает первую транзиторную фазу гипертензии (повышение АД на 40–50 мм рт. ст.). Раздельное подкожное введение гидрокортизона или адреналина таким животным увеличивает начальное повышение АД в ответ на стимуляцию вентромедиальных ядер гипоталамуса; затем оно снижалось до исходного уровня. Только после комбинированного применения обоих гормонов электрораздражение отрицательных эмоциогенных центров вызывало вторичное устойчивое повышение АД. Следовательно, для формирования устойчивой артериальной гипертензии эмоционального происхождения необходимо совместное включение в патогенетический процесс гормонов коркового и мозгового слоев надпочечников. Мишенью аддитивного действия стрессорных гормонов, очевидно, является ретикулярная формация среднего мозга, поскольку раздельные и совместные микроинъекции адреналина и гидрокортизона в эту область перед электростимуляцией вентромедиальных ядер гипоталамуса у адреналэктомированных кроликов вызывали такие же гипертензивные эффекты, как и при подкожном введении [153]. Показано, что при двусторонней коагуляции ретикулярной формации на уровне моста мозга (разрушались вентральные и дорсальные части передних сетчатых ядер моста) раздражение вентромедиального ядра гипоталамуса адреналэктомированных животных после введения им гидрокортизона и адреналина уже не приводило к артериальной гипертензии 4]. Отсюда следует, что активация гормоносинтеза в корковой и хромаффинной ткани адреналовых желез при эмоциональном стрессе обеспечивает вторую фазу развития гипертензии и это происходит за счет вторичного тонизирующего действия кортикостероидов и катехоламинов на ретикулярную формацию. Вследствие этого усиливаются тонические влияния на сосудосуживающие центры продолговатого мозга, что обусловливает стойкое преобладание прессорных влияний на периферические артериальные сосуды и развитие устойчивой артериальной гипертензии. Создается своеобразный порочный круг, когда первично возникающее под влиянием острого эмоционального стресса возбуждение лимбико-ретикулярных структур мозга вторично устойчиво поддерживается обратным («восходящим») действием на них гормонов надпочечников. Это в свою очередь порождает непрерывные тонические нисходящие влияния на сосуды, в результате чего формируется устойчивая артериальная гипертензия [153].
Клеточный ресетинг. Важную роль в реализации стрессорного повышения АД играют нарушения внутриклеточного гомеостаза Са
2+
+
+
2+
2+
Сохранение специфической функции лимитируется взаимодействием клетки – носителя дефекта (клеточной мишени) – с гормонами и медиаторами, а через них с системами, осуществляющими в организме интегративную функцию. Примером такой адаптивной перестройки клетки служит изменение мембранной сигнальной системы β
2
С последовательным развитием «переключения» (ресетинга) почечного баростата, поддерживающего АД на уровне, обеспечивающем достаточную экскрецию, достигается функциональное равновесие между главными системами регуляции водно-солевого гомеостаза организма – плазматической мембраной клеток и почкой. Стабилизация гипертензии и ее необратимость обеспечиваются развитием структурно-морфологических изменений в артериальной части сосудистого русла (включая сосуды почек) и почечной медулле. Мощным фактором стабилизации и «хронизации» гипертензии являются необходимость обеспечения достаточного перфузионного давления для осуществления ауторегуляции мозгового кровообращения при возросшем церебрососудистом сопротивлении [206], а также ресетинг систем, контролирующих уровень системного АД (синокаротидная барорецепция, ренин-ангиотензиновая система и др.) [127].
Такова общая конструкция патогенеза первичной гипертезии, составляющая основу мембранной концепции. Она показывает, что артериальная гипертензия – это естественное и непременное качество конкретного организма, обусловленное особенностями клеточного метаболизма, и делает понятным, почему действие известных лекарственных гипотензивных средств всегда транзиторно, а высокое давление неминуемо возвращается к прежнему уровню после их отмены.
Однако в представленном виде концепция не рассматривает роль инсулина в ресетинге клеток, а значит, и в патогенезе гипертензии, что требует уточнения.
По сути дела инсулин является фактором, противодействующим ресетингу, поскольку он блокирует не только механизм его инициирования за счет снижения содержания Са
2+
2+
2+
2+
Перечисленные выше факторы интересны, прежде всего, в контексте первичного нарушения чувствительности к инсулину. Но на нее влияют и многочисленные вторичные факторы, такие, как ожирение, голодание, высокий уровень свободных жирных кислот в крови, гипергликемия, лихорадка, повышенная концентрация в крови контринсулярных гормонов (кортикостероиды, катехоламины, глюкагон), старение оргнизма, наличие антител к рецепторам инсулина и самому инсулину и многие другие [60]. В этом смысле примечателен патогенез стероидного диабета [5]. Показано, что у крыс глюкокортикостероиды вызывают гипергликемию через подавление утилизации глюкозы в тканях, повышают скорость ее новобразования в глюконеогенезе, активируют липолиз с повышенным поступлением свободных жирных кислот в кровь. Развивается выраженная инсулинорезистентность [221]. В ответ на это компенсаторно повышается продукция инсулина поджелудочной железой, о чем свидетельствуют высокий уровень ИРИ в крови и гистоструктурные изменения (гиперплазия) островкового аппарата [191]. При длительном введении высоких доз глюкокортикостероидов наступает истощение компенсаторных механизмов, морфологически проявляющееся гидропической дегенерацией β-клеток [356].
Подобный сценарий поэтапного развития устойчивого стероидного диабета вполне реален для АГ, которая практически всегда сопровождается хроническим гиперкортицизмом. При первичной гипертензии крыс (SHR) еще в начале 1970-х годов была обнаружена редукция островков Лангерганса с морфологическими проявлениями снижения секреторной активности β-клеток [296]. Позже эти результаты были подтверждены в опытах с использованием абсолютного генетического контроля к SHR – нормотензивных крыс линии WKY. Морфологическая характеристика эндокринной части поджелудочной железы у крыс SHR позволяет сделать заключение о наличии у них атрофии или, возможно, гипоплазии островкового аппарата. Основанием для такого заключения служат данные о почти 50 %-ном уменьшении массы островковой ткани и почти 40 %-ном уменьшении числа островков у крыс SHR по сравнению с WKY. Кроме того, у SHR сами β-клетки обладают сниженной способностью к секреции инсулина [8].