Таблица 5.4
Основные нарушения хромосом в кроветворных элементах больных с миелодиспластическими синдромами
Примечание.Подчеркнуты чаще встречающиеся поломки хромосом.
В отличие от рассмотренных выше рефрактерных анемий, не сопровождающихся увеличением в костном мозге и крови бластных элементов, случаи РАИБ I и РАИБ II дифференцировать легче. Для этого не обязательно, хотя с прогностической целью и желательно, проводить трудоемкие цитогенетические исследования, а достаточно тщательно проанализировать кровь и костный мозг на содержание бластных элементов, увеличения которых более 5 % при других видах анемий не бывает. С другой стороны, умеренное увеличение и длительное персистирование бластов при РАИБ I и РАИБ II позволяет исключить острые лейкозы и бластные кризы хронических лейкозов, при которых содержание бластов в анализируемом материале превышает разграничительную границу в 20 %, а для клиники характерны быстрая депрессия кроветворения, геморрагические осложнения и появление очагов экстрамедуллярного кроветворения.
Лечение МДС представляет трудную задачу. При редко трансформирующихся в острый лейкоз РА и РСА показана заместительная терапия эритроцитарной массой, дополняемая периодическим введением десферала или эксиджада. При неэффективности одних гемотрансфузий могут быть рекомендованы эритропоэтин и циклоспорин-А (при РА), дакоген, а при РАИБ малые дозы мелфалана или цитозара. При 5q-синдроме, обусловленном мутацией гена RSP14 и связанной с ней активацией апоптоза, показан леналидомид. К недостаткам терапии 5q-синдрома леналидомидом относят возможность трансформации в острый лейкоз из-за активации p53, которая имеет место у 5 7 % этих больных. В то же время гормональная терапия глюкокортикоидами и андрогенами при МДС мало полезна.
Важным подходом к лечению МДС представляется ремоделирование хроматина, преследующее цель репрессии в геноме нежелательных генов и, наоборот, активации обратимо репрессированных. Как известно, наша ДНК существует в сложной конфигурации с гистонами, которые обеспечивают необходимую упаковку ДНК и, отсюда, ее активность. Кроме того, часть генов ингибируется в результате физиологического импринтинга. Например, такой эпигенетический или надгеномный механизм генной регуляции нормально зарезервирован для инактивации одной из Х-хромосом генома женщин и, естественно, встречается в условиях патологии. В основе феномена лежат два молекулярных механизма: а) метилирование ДНК и б) ацетилирование гистонов.
У больных с МДС феномен гиперметилирования ДНК и замалчивания генов представлен достаточно широко. Данное обстоятельство стимулировало исследователей для разработки ингибирующей гены «эпигенетической терапии» онкологических заболеваний, в том числе МДС. Из лекарственных препаратов речь идет о 5-азацитидине (вайдазе) и 5-аза-2S-дезоксицитидине (дакогене), которые специфически тормозят метилирование ДНК цитозина путем инактивирующего связывания с ДНК-метилтрансферазами. Использование азацитидина в клинике началось два десятилетия назад. Как оказалось, для достижения ощутимого клинического эффекта при МДС достаточно низких его доз. При этом положительные эффекты терапии были зарегистрированы у 60 % леченых больных, в том числе полные ремиссии у7 %,частичные ремиссии у 16 % и клинико-гематологические улучшения у 37 %, что достоверно выше (р < 0,001), чем в контроле. Важно и то, что эффект терапии азацитидином сохранялся до 15 мес. Он сопровождался существенным улучшением качества жизни больных, а также отчетливой отсрочкой времени трансформации МДС в острый лейкоз. Поскольку побочные эффекты такой терапии, главным образом миелосупрессия, были умеренными, данное обстоятельство открыло дорогу для использования азацитидина при лечении МДС. Еще более обнадеживающие результаты дали клинические испытания 5-аза-2S-дезоксицитидина или дакогена. В частности, положительные эффекты терапии были зарегистрированы у половины леченых пациентов, а полные ремиссии, включая цитогенетические, имели место у 20 % леченых.
Время трансформации МДС в ОМЛ у больных невысокого риска увеличилось со 189 до 354 дней, а в группе высокого риска с 79 дней до 260 (р < 0,03 и < 0,01 соответственно). Связан ли этот положительный эффект азацитидина и дакогена с гипометилированием цитозина или их общим цитотоксическим действием, пока неясно. Между тем у леченных дакогеном больных с МДС была зарегистрирована отмеченная выше потеря метилирования гена опухолевой супрессии р53. Отсюда появилось естественное желание исследователей попробовать при лечении МДС комбинации различных лекарственных подходов, в частности дакогена с вальпроевой кислотой (известным ингибитором деацитилирования гистонов) или с АТRА. Что дадут такие комбинации, покажет ближайшее будущее.
В случае неэффективности консервативной терапии и при наличии выраженной зависимости от заместительной терапии компонентами крови у имеющих HLA-совместимого донора молодых больных показана аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. При этом (на этапе поиска донора и подготовки к трансплантации) может быть с успехом использована сдерживающая МДС-терапия дакогеном. В качестве альтернативного подхода для ведения прогностически неблагоприятных вариантов МДС, особенно у молодых больных, может быть использована высокодозная химиотерапия, которую (при наличии HLA-совместимого донора) следует проводить в комплексе с аллогенной трансплантацией гемопоэтических клеток и вливанием донорских лимфоцитов.