Когда посадили в тюрьму заговорщика Юрия Дмитровского, сперва порадовался Андрей Старицкий. Ведь он был дядей государя, а теперь стал старшим в роду. Задрал нос и считал, что страной должен править он, а не Елена. Начал требовать, чтобы ему дали побольше земель. Но правительница догадалась, что это совсем не друг. Добавить ему новые владения отказалась. И отдавать ему власть не собиралась. Он обиделся. Уехал к себе в Старицу. В Москве вообще не показывался. Со своими родными и приближёнными ругал Елену как только мог. Она подозревала, что Андрей может что-то замышлять. Среди его слуг нашли таких, кто стал сообщать, что делается в Старице.
Пока были только разговоры и оскорбления, Елена терпела. Но на войну с Сигизмундом Андрей не явился и своё княжеское войско не прислал. Получалось, что с королём воюют только Елена и её сын, а Андрей сохраняет мир. А в 1537 году в тюрьме умер его брат Юрий, и Старицкий князь остался ближайшим родственником государя. Если бы что-то случилось с Иваном, престол достался бы Андрею. К нему стали приезжать бояре, о чём-то по секрету договаривались. Когда Андрею приказали привести свои дружины в поход на Казань, он опять не прибыл. Написал, что совсем болен. Елена послала к нему придворного врача Феофила но он застал князя совершенно здоровым.
А агенты государыни из Старицы сообщали: от похода-то Андрей отказался, но зачем-то собирает и вооружает воинов. Посылал гонцов в Литву и к некоторым русским вельможам. Елена решила, что князь задумал бежать к Сигизмунду. Одного из его приближённых, приехавшего в Москву, задержали. Начали допрашивать, что происходит. Но государыня ошиблась. Андрей замышлял вовсе не бежать, а захватить власть. В Москве у него были сообщники. Старицкий ждал, когда они свергнут Елену с сыном, тут князь и прискачет со своими отрядами.
А сейчас Андрей узнал, что его посыльного арестовали. Перепугался, что правда раскроется. Решил не ждать, когда его схватят. У него были сообщники и среди новгородских бояр. Он поднял свои дружины, со всей семьёй и двором направился из Старицы в Новгород. В большом городе за каменными стенами можно было продержаться долго пока заговорщики в Москве сделают своё дело. По дороге Андрей разослал письма к боярам. Дескать, великий князь ещё ребёнок, идите лучше ко мне, я вас за это награжу. И к нему присоединились с отрядами князья Пронский, Хованский, Палецкий, бояре Колычевы.
Но Старицкий князь, собирая сторонников, потерял время. А Елена действовала чётко и быстро. Поняла, куда идёт Андрей. Послала в Новгород верного ей боярина Никиту Хромого-Оболенского. Он полетел стрелой, успел раньше мятежников. Взял город под охрану, запер ворота. А в Москву как раз съезжалась конница для похода на Казань. Телепнев с лучшими частями бросился в погоню за Старицким. Тот заметался. Узнал, что в Новгород его не пустят, и повернул к литовской границе. Но Телепнев настиг его, развернул войско к бою. А среди воинов Андрея пошёл разброд. Ведь многие до сих пор не знали, куда их ведут. Драться со своими или удирать на чужбину им совсем не хотелось.
Старицкий понял, что с такой ратью не победишь. Вступил в переговоры и сдался. Поставил только условие, чтобы его не наказывали. Задержанных привезли в Москву, и прощать Андрея Елена не согласилась. Как же можно простить вооружённый бунт против государя? Но судила она мятежников вместе с Боярской думой, и знатных преступников наказали всё-таки помягче. Старицкого посадили в темницу. Его жене Ефросинье с сыном Владимиром разрешили жить дома, но под арестом. Князей Пронского, Хованского, Палецкого били кнутом. Других соучастников отправили по тюрьмам и ссылкам. И только 30 помощников Андрея из мелких дворян казнили.
Но для России мятеж нанёс огромный вред. Поход на Казань пришлось отменить. Значит, хан в любой момент снова нападёт будут гореть сёла и города, погибнут и сгинут в плену тысячи людей. Однако Старицкий переживал не из-за этого. А из-за того, что рухнули его мечты. Уже представлял себя великим князем, а очутился в тюрьме. Так горевал, что не выдержал, через полгода умер. Хотя он не дождался всего чуть-чуть.
Елена была здоровой, ничем не болела. Но 3 апреля 1538 года ей вдруг стало плохо, и она умерла. Причину установили учёные уже в ХХ веке. Её отравили. Как раз этого ждал Андрей Старицкий, когда готовил воинов. Возглавляли заговор вельможи из совета опекунов, назначенных Василием III, Василий Васильевич и Иван Васильевич Шуйские. Это были самые знатные бояре на Руси. Они, как и московские государи, происходили из рода Рюриковичей. Предки Шуйских были князьями Суздаля и Нижнего Новгорода. Один из их предков, Дмитрий-Фома, даже был великим князем, боролся за власть с Дмитрием Донским. Поэтому Шуйские считали они ничуть не ниже государя. Помогали им бояре Кубенский, Тучков. А наставника маленького Ивана, боярина Фёдорова-Челяднина, они подкупили.
Заговорщики заранее собрали в Москве свои дружины. Сразу после убийства государыни оцепили дворец. Елену похоронили в тот же день без всяких торжественных обрядов, без народа. Даже митрополита не пустили на похороны. Просто побыстрее упрятали в могилу. Для помощника Елены Телепнева-Оболенского всё случилось неожиданно. Его верных кавалеристов под рукой не было. Он укрылся в комнатах маленького Ивана. Пытался связаться с друзьями, но выходы из дворца были перекрыты. А заговорщики не посчитались с государем. Вломились к нему, схватили Телепнева и мамку Аграфёну. Мальчик плакал, умолял, но на него не обращали внимания. Аграфёну сослали на север, в Каргополь, насильно постригли в монахини. Отважного воеводу Телепнева без всякого суда предали страшной смерти, не давали есть и уморили голодом.