Среди PAMPs выделяют:
MAMPs (микробно- ассоциированные молекулярные паттерны), преимущественно- рецепторы флагеллина (липополисахариды, манноза, пептидогликаны, липопротеины). Установлена зависимость распознавания флагеллина от рецепторного гена FLS2. В результате взаимодействия флагеллина и продукта гена FLS2- трансмембранная рецептподобная протеинкиназа, происходит активация каскада митогенактивируемых протеинкиназ и как итог- индукция комплекса защитных реакций в виде иммунного распознавания;
DAMPs (ассоциированные с повреждением молекулярные паттерны) молекулярные фрагменты, способные инициировать неинфекционный воспалительный ответ на неинфекционный возбудитель. При повреждении тканей генерируются следующие структуры DAMPs: S100 белок (участвует во внутриклеточной и внеклеточной регуляции: клеточный рост и дифференциация, транскрипция, прогрессия клеточного цикла, организация клеточных мембран и динамика цитоскелета, защита от оксидативного повреждения клетки, секреция, фософолирование). Его повышенная концентрация в крови может свидетельствовать о образовании и развитии в организме меланомы, активно продуцирующей S100 и массивная гибель нейронов и как последствие- высвобождение белка S100 в общий кровоток. Таким образом, ECLIA- электрохемилюминнсцентный анализ- позволяет диагностировать рак кожи и заболевания ЦНС (травмы ГМ, ОНМК, нейдегенерация, болезнь Крейтцфельда- Якоба и др.) Белки теплового шока (HSP): поддержание структуры стероидных рецепторов и факторов транскипции, принимает участие в сворачивании и разворачивании белков, тем самым, обеспечиваю клетке нечувствительность к нагреванию, а именно их транскрипционный фактор, регулирующий экспрессию гена Hsp70, который является фактором канцрогенеза. Помимо этого, ингибирование HSP позволяет бороться против некоторых видов рака.
TLRs, о которых мы говорили раньше, способны идентифицировать и связываться с обеими видами паттернов. Сами по себе TLRs представлены как трансмембранные интегральные белки и между своими представителями имеют сходное строение. Структура молекулы представлена из нескольких содержательных компонент: поверхностная зона- N-концевая область аминокислотной последовательности из 1925 участков, обогащённых лейцином (функция заключается в связывании лиганда). Далее- переходный участок, отвечающий за прикрепление рецептора к клеточной мембране, содержащий в себе преимущественно цистеин. Внутренняя дистальная часть рецептора представлена TIR доменом, имеющий сходное строение с семейством цитокинов IL-1.
В зависимости от локализации TLRs в клетке выделяют рецепторы, расположенные на цитоплозматической мембране и на мембранах внутриклеточных органелл- лизосом, эндосом, аппарат Гольджи; лигандами самих рецепторов являются поверхностные структуры микроорганизмов- липопротеин, липополисахариды, флагеллин, зимозан.
Ниже будут представлены все собранные сведения о TLR в виде проведенных исследований за 20162017 гг.
TLR-1
TLR-1- мембранный белок, распознающий патоген-связанные молекулярные структуры грам- положительных бактерий: пептидогликаны и липопептиды. Способен образовывать комплекс с TLR-2. Присутствует на всех лейкоцитах; обладает самой высокой экспрессией среди членов своей группы.
Чтобы проверить общие и редкие ТЛР варианты, участвующие в предрасположенности или резистентности к инфицированию микобактериями туберкулеза мы проанализировали экзоны генов, кодирующих ТЛР 1, 2, 4, и переходник молекулы TIRAP в более чем 4500 случаев туберкулеза (ТБ). Проведенный анализ позволил определить 109 вариантов с возможными функциональными воздействиями, в том числе 101 не синонимичный вариант. Анализ ассоциации дал значительный результат: 533 афроамериканца подтвердили защитный эффект и вызывает обмен аминокислоты из гистидина на лейцин в позиции 305.
Чтобы проверить общие и редкие ТЛР варианты, участвующие в предрасположенности или резистентности к инфицированию микобактериями туберкулеза мы проанализировали экзоны генов, кодирующих ТЛР 1, 2, 4, и переходник молекулы TIRAP в более чем 4500 случаев туберкулеза (ТБ). Проведенный анализ позволил определить 109 вариантов с возможными функциональными воздействиями, в том числе 101 не синонимичный вариант. Анализ ассоциации дал значительный результат: 533 афроамериканца подтвердили защитный эффект и вызывает обмен аминокислоты из гистидина на лейцин в позиции 305.
Поэтому наблюдаемый эффект может быть обусловлен структурными изменениями TLR-1 молекулы, позволяющие связать эти микобактериальные лиганды, которая преимущественно может вызывать защитный иммунный ответ. Это подтверждается анализом БЦЖ-стимулированных периферических мононуклеарных клеток, проявляет повышенный индукции провоспалительного цитокина ИФН-γ у носителей мутантного TLR1 rs3923647 ТТ генотипом, по сравнению с ИФН-γ уровней лиц с АТ и АА генотипов.
IFN-y expression in M. bovis BCG stimulated cultured PBMCs.
Туберкулез (ТБ), заболевание, вызываемое микобактериями туберкулеза (МТБ) инфекцией, до сих пор остается глобальной проблемой общественного здравоохранения. Восприимчивость к туберкулезу очень сильно варьируется в инфицированных, так и микобактериальных атаках на врожденную иммунную систему, вероятно, влияет на ход заболевания и его исход. Данное исследование описывает однонуклеотидный полиморфизм toll-подобных рецепторов TLR-1 ген, функционально меняет врожденный иммунный ответ.