Ему казалось, что, отгородившись от мира, от его разрушительных войн и революционных событий, повседневных тревог и забот, он обрёл, наконец, внутреннее равновесие, душевный рай, к которому всегда стремился. К тому же судьба постучалась к нему в дверь рукой красивой женщины, филолога и талантливой пианистки Христины Михайловны Буниной, ставшей его женой в 1919-ом году. Ветер исторических событий и перемен ворвался вместе с ней на территорию дома писателя. У неё была дочь от первого брака, к которой писатель привязался душой. Но во время эпидемии холеры девочка умерла, что глубоко потрясло Сергея Николаевича. Об этой трагедии он напишет в 1922-ом году в рассказе «На ветру», опубликованном впервые в журнале «Новый мир» в 1927-ом году. В течение нескольких лет, последовавших за этим событием, он пишет мало, но не может не писать. Вновь выходят в свет его повести и рассказы, такие как «Счастливица», «Маяк в тумане», «Устный счет», «Воронята» и другие.
В 1937 1939 годах Сергеев-Ценский работает над романом о Крымской войне 1853-1956-го годов «Севастопольская страда». Это объёмное художественное полотно, насчитывающее более 350 индивидуализированных действующих лиц и воссоздающее ход событий обороны Севастополя. За него в марте 1941-го года автору присуждена Государственная премия СССР.
Перед самой оккупацией Крыма фашистскими войсками, в августе 1941-го года, С. Н. Сергеев-Ценский с женой вынуждены эвакуироваться. Они проживают в Москве, в Куйбышеве, Алма-Ате и других городах. Сергеев-Ценский пишет статьи, рассказы о героях-современниках (сборник «Настоящие люди», романы «Брусиловский прорыв», «Пушки выдвигают» и «Пушки заговорили»). В 1943-ем году писатель избран действительным членом Академии наук СССР. Он продолжает работу над своим главным произведением многотомной эпопеей «Преображение России», которой отдал в общей сложности 45 лет жизни c 1914-го по 1958-ой годы. В неё вошли 12 романов, 3 повести и 2 этюда. Эпопея отразила жизнь дореволюционного русского общества, события Первой мировой войны, Февральской революции 1917-го года, гражданской войны.
О процессе его труда рассказывает Маргарита Матюшина, редактор газеты «Тамбовская жизнь»: «Писал Сергеев-Ценский быстро и сразу набело. На чистый лист бумаги или в толстую тетрадь ложились мелкие аккуратные строчки без помарок и зачёркиваний. Сергей Николаевич не без основания гордился своей памятью и всегда любил повторять, что писатель без памяти это не писатель. Сам же он держал в голове не только всех своих героев, а их было около тысячи, но и все события, связанные с ними. Он досконально помнил каждое своё произведение, а ведь написал их не один десяток. Мог также детально восстановить в памяти каждую встречу, каждое событие, произошедшие в его жизни. Основной творческий процесс проходил в его голове. Записывался лишь окончательный результат».
Во время Великой Отечественной войны дом Сергея Николаевича был разрушен оккупантами. Позже восстановлен, но пропала значительная часть его архива, картины И. Репина, С. Колесникова, С. Семирадского, личная библиотека писателя, включающая более 10 тысяч книг.
До конца жизни Сергеев-Ценский оставался активно действующим писателем, соблюдал строгий распорядок. Рано поднимался, начинал день с зарядки и с обливания холодной водой, затем совершал небольшую прогулку и садился за письменный стол. В восемь часов завтракал, и снова за стол, за которым работал восемь-десять часов ежедневно. Лишь раз в неделю позволял себе отдых на природе прогулки в горы или к морю.
Умер Сергеев-Ценский в Алуште в возрасте 83 года. После смерти писателя, в его доме был открыт литературный дом-музей. В советское время сочинения Сергеева-Ценского издавались 180 раз тиражом свыше 10 миллионов экземпляров на 15 языках народов СССР. Его именем названа одна из улиц областного центра. На берегу реки Цны в 1975-ом году воздвигнут памятник писателю, созданный скульпторами Т. Вельцен и С. Лебедевым, архитектором А. Куликовым. Это второй памятник Сергею Николаевичу, а первый, работы скульптора Н. В. Томского, установлен в Алуште в 1966-ом году. В сентябре 1995 года в Тамбове прошла международная конференция «Сергеев-Ценский и современность», посвящённая 120-летию со дня рождения писателя. В том же году учреждена областная литературная премия его имени.