Семья ван Акенов, происходившая из немецкого города Аахена, была издавна связана с живописным ремеслом: художниками были Ян ван Акен (дед Босха) и четверо из его пяти сыновей, включая отца Иеронима, Антония, который незадолго до кончины передал мастерскую своему сыну Госсену. Мать происходила из семьи резчика по дереву.
Поскольку ничего не известно о становлении Босха как художника, можно предполагать, что первые уроки живописного ремесла он получил в семейной мастерской. Мастерская ван Акенов выполняла самые разнообразные заказы в первую очередь стенные росписи, но также осуществляла золочение деревянной скульптуры и изготавливала церковную утварь. Так что «Хиеронимус-живописец» (так он впервые упомянут в документе 1480 года) взял псевдоним, видимо, из желания как-то обособиться от прочих представителей своего рода такие случаи в Нидерландах были довольно частым явлением.
Большая часть историков искусства считают, что Босх жил и работал в Хертогенбосе, в городском архиве которого сохранились сведения о жизни мастера. Примерно в 1480 году он женился на Алейт Гойартс ван ден Меервене, девушке из местного богатого и знатного рода. По-видимому, благодаря этому браку Босх получил доступ в замкнутый круг местной аристократии. Однако брак Босха не был счастливым, возможно потому, что супруги не имели детей.
Одновременно с вступлением в брак Босх стал членом Братства Богоматери религиозного общества, возникшего в Хертогенбосе в 1318 году, в него входили и монахи, и миряне. Братство, посвященное культу Девы Марии, занималось и делами милосердия. В архивных документах не раз упомянуто имя Босха: ему, как живописцу, давались разнообразные заказы от оформления праздничных шествий и обрядовых таинств Братства (что не могло пройти бесследно для его творческого сознания) до написания створок алтаря капеллы Братства в Сент-Янскерк (1489, картина утеряна) или даже модели канделябра.
Среди тех, кто заказывал ему картины, встречаются столь именитые фамилии, как Хосс и Берг, самые влиятельные в Хертонгенбосе семейства. Но Босха вскоре узнали и за пределами городской общины. В сентябре 1504 года художник получил 36 фунтов аванса за «Суд Бога, восседающего в раю, и Ад», как именовался в документе заказ, сделанный ему одним из Габсбургов наместником Нидерландов и королем Кастилии Филиппом I Красивым. Венский триптих «Страшный суд», с которым отождествляют этот заказ, имеет, правда, другие размеры, нежели те, что указаны в контракте. Неясности возникают и в связи с образом Святого Антония, заказанным Босху в 1516 году Маргаритой Австрийской, сестрой Филиппа I, ставшей после его смерти наместницей Нидерландов: знаменитый лиссабонский триптих «Искушение Святого Антония», находившийся в замке Люда, был куплен и увезен в Португалию еще в первой половине XVI века; о первоначальной судьбе другой картины, «Святой Антоний» в собрании Прадо, вообще нет сведений. Не менее трех работ мастера к 1521 году находилось и в коллекции столь влиятельного мецената, как венецианский кардинал Гримани.
Благодаря Братству и его архивным записям мы можем восстановить некоторые события, происходившие с Босхом на протяжении всей его жизни. Тем не менее, на четыре года с 1500 по 1504-й имя художника исчезает из всех архивных документов. Предполагается, что в этот период Босх находился в Италии и встречался там с Леонардо да Винчи, однако никаких документальных подтверждений этому нет. Свои последние годы Босх провел в своем городе Хертогенбосе. Там мастер и скончался в 1516 году. 9 августа Братство Богоматери торжественно его похоронило.
Отпевание живописца произошло в капелле в соборе Святого Иоанна. Торжественность проведения этого обряда подтверждает теснейшую связь Босха с Братством Богоматери. Ничто не нарушало размеренного ритма его существования, распределенного между семьей, мастерской и Братством, поэтому ключ к объяснению того, зачем ему понадобилось изображать тот завораживающий и странный мир бурлящих человеческих страстей, которым наполнено все творчество хертогенбосского мастера, следует искать в другом. Полгода спустя после смерти Босха его жена раздала наследникам то немногое, что осталось после художника. Есть все основания считать, что Иероним Босх никогда не был владельцем какой-либо недвижимости. Жена Босха пережила мужа на три года.
Живописное наследие Босха ограничено довольно узким кругом тем. Главное действующее лицо его произведений само человечество, шествующее по мрачному пути сквозь дебри греха и разврата. Частые обращения к темам Страшного суда и адских мук указывают на неизбежность для большей части человечества вечного осуждения. Однако пессимистический взгляд автора оставляет место и для надежды она проглядывает в произведениях, посвященных отшельникам, или в сценах Страстей Христовых: лишь примеры созерцательной жизни святых и размышления о крестной жертве Христа дают возможность избежать зла, пронизавшего общество. Лишь с этой точки зрения фантасмагорический мир Босха приобретает завершенность и понятность вопреки причудливости символов и знаков.