Lany 1951 moria a lhospital Hopkins la ciutadana nord-americana Henrietta Lacks, com a conseqüència dun carcinoma epidermoide de cèrvix. Moments abans de morir, el seu tumor en progressió, tractat prèviament amb radioteràpia, va ser biopsiat. Les cèl·lules del tumor de Henrietta Lacks van arribar al laboratori del Dr. George Otto Gey, que va començar a cultivar-les com a part duna recerca. El descobriment del Dr. Gey va tenir un impacte irrepetible en la recerca futura, molt més gran del que mai hauria sospitat la Sra. Lacks: les seues cèl·lules no respectaven el límit de Hayflick, sinó que eren immortals. Aquestes cèl·lules han constituït una famosa línia cel·lular anomenada HeLa, lacrònim del nom de la desgraciada senyora Henrietta Lacks. Entre les característiques daquesta línia hi havia la intensa activitat de la telomerasa en cada una de les divisions.
Lexpressió ectòpica de la telomerasa incrementa el temps de vida de certes cèl·lules somàtiques humanes normals. La inhibició de la telomerasa, en canvi, limita el creixement de cèl·lules tumorals in vitro.Transcorregut un espai variable de temps, la inhibició de lactivitat de la telomerasa finalitza amb lerosió dels telòmers i la posterior entrada en senescència o bé en mort cel·lular. Lactivitat telomerasa sha detectat durant la progressió del càncer de mama i els valors dARN missatger dhTERT es relacionen amb el pronòstic. Per tant, totes aquestes observacions ratifiquen el paper de la telomerasa en la capacitat proliferativa cel·lular necessària per a la immortalització i la carcinogènesi. Darrerament shan proposat una sèrie destratègies amb lobjectiu dinhibir la subunitat hTER o hTERT de la telomerasa, leficàcia de la qual shaurà danalitzar exhaustivament.
Capacitat dinvasió i metàstasi
La invasió tissular i metàstasi és la capacitat de les cèl·lules canceroses dallunyar-se del tumor primari i colonitzar un nou teixit amb accés a nutrients i espai no limitants. Els processos dinvasió i metàstasi requereixen la pèrdua de molècules dadhesió intercel·lular, invasió del microambient local, intravasació en el sistema circulatori i extravasació a teixits distants. Aquests fenòmens són poc freqüents, ja que la seua adquisició no confereix un avantatge a les cèl·lules tumorals en el creixement local i evita una expansió clonal dins del tumor primari. Daltra banda, la gran majoria de cèl·lules que es disseminen estan poc dotades per a sobreviure i proliferar en teixits aliens, per això la major part acaben per morir. Daquesta manera, la capacitat de migrar i colonitzar altres teixits sorgeix per selecció darwiniana en un context poc favorable a les cèl·lules tumorals, procés que segueix en ordre cronològic una sèrie desdeveniments:
1) Adquisició de capacitat dinvasió i motilitat mitjançant el fenomen de la transició epiteli-mesènquima (EMT), un programa de transdiferenciació en què les cèl·lules epitelials perden les característiques epitelials i adquireixen atributs de cèl·lules mesenquimàtiques, fins i tot un augment de la capacitat de motilitat, invasió i resistència a lapoptosi. El programa dEMT és essencial per a la morfogènesi embrionària i resta latent en ladult. Malgrat això, lEMT pot ser reactivada en diferent grau en molts tumors mitjançant una inducció de factors de transcripció, com Snail, Twist o Slug, reprimint lexpressió de proteïnes epitelials, com E-cadherina o citoqueratines, i induint lexpressió de vimentina, N-cadherina, fibronectina, PDGF o metal·loproteïnases de matriu, pròpies de les cèl·lules mesenquimàtiques. La conseqüència daquests canvis és la pèrdua dadhesió i ladquisició de motilitat i invasió, que permet iniciar la cascada dinvasió i metàstasi. Sembla que lEMT és reversible mitjançant una transició inversa mesenquimàtica-epitelial.
2) Intravasació i supervivència en la circulació.
3) Arrest i extravasació de les cèl·lules cap al parènquima del nou òrgan.
4) Creació de la micrometàstasi i les metàstasis clínicament manifestes.
En relació amb el fenomen de les metàstasis, hi ha dues qüestions fonamentals que centren el debat en recerca durant els últims anys. La primera està relacionada amb el tropisme de les metàstasis, potser influenciat per una predilecció dalguns tumors per certs teixits i també per lexistència de factors mecànics i circulatoris del tumor primari. Shan descrit patrons de gens que afavoreixen la colonització de certs teixits i el creixement en aquests una vegada colonitzats. Però no totes les cèl·lules metastàtiques creixen i són capaces de provocar una lesió clínicament detectable. Aquest segon fenomen és laltra qüestió que cal estudiar, que es coneix com a tumor dormancy, en què la malaltia micrometastàtica es manté inactiva i indetectable durant anys o dècades, i és responsable de les recidives de la malaltia anys o dècades després del tractament del tumor primari.
Capacitat de modificació del metabolisme energètic i evasió dels mecanismes immunitaris
Lany 2011, Hanahan i Weinberg van incorporar dos nous esdeveniments necessaris o afavoridors del creixement tumoral. Duna banda, la capacitat de les cèl·lules malignes de modificar o reprogramar el metabolisme energètic, que garanteix que en condicions desfavorables la cèl·lula siga capaç de suportar una replicació il·limitada. De laltra, una segona capacitat que fa referència a levasió de la cèl·lula neoplàstica dels mecanismes immunològics que puguen agredir-la, especialment la resposta mediada per limfòcits T i B, macròfags i cèl·lules NK.
Addicionalment, dues noves característiques afavoridores del creixement tumoral van ser enunciades pels mateixos autors: lanomenada inestabilitat genòmica, que permet a la cèl·lula acumular un gran nombre de mutacions que indueixen la progressió tumoral, i lacció promotora del creixement del tumor realitzada per cèl·lules de lestroma circumdant.
Daquesta manera, el càncer es pot entendre com una malaltia tissular o de microambient. Molts dels conceptes que shan comentat ací es refereixen sobretot a canvis moleculars de la cèl·lula cancerosa. Això no obstant, aquesta visió es considera simplista, ja que en la generació i progressió del càncer la influència del microambient i de tots els tipus de cèl·lules que componen un teixit, com els fibroblasts, el sistema immunològic o els vasos, es considera cada vegada més important. Hi ha una xarxa dinteraccions entre les cèl·lules malignes genèticament alterades i les cèl·lules veïnes que són pervertides per col·laborar en el desenvolupament maligne.
Només gràcies a aquest coneixement shan pogut generar noves línies de recerca per a obtenir fàrmacs eficaços contra el càncer. En lactualitat hem pogut assistir al naixement de molts compostos nous amb importants efectes en la lluita contra el càncer.
En aquest sentit, larsenal terapèutic disponible fins fa 15-20 anys el componien només els citostàtics o allò que sen diu comunament «quimioteràpia». Els citostàtics constitueixen un grup de fàrmacs de diferents mecanismes dacció que indueixen lapoptosi o mort cel·lular mitjançant la interacció amb diferents sistemes de la cèl·lula, en lADN o en el citosquelet. El principal desavantatge daquesta família de fàrmacs és lescassa especificitat que presenten per a atacar exclusivament la cèl·lula tumoral, per això el seu mecanisme dacció necessàriament afecta cèl·lules sanes.