Во-вторых, при биотрансформации этилового алкоголя в рассматриваемых условиях дополнительные источники получения глюкозы либо блокируются (как, например, глюконеогенез), либо истощаются (как, например, гликогенолиз). В-третьих, при активации перечисленных метаболических путей гормонами, на фоне постоянного присутствия этанола в плазме крови даже в незначительных количествах, образуются агрессивные субстраты, которые депонируются в печени, миокарде, головном мозге и нарушают их функции.
Представленная цепь событий отражает суть возникающих нарушений только в общих чертах. Более глубокий анализ патохимических нарушений при хронической алкоголизации позволяет выделить их ключевые звенья, на которые могут быть направлены усилия фармакотерапии.
Первым метаболитом этанола является ацетоальдегид, который превосходит по токсичности исходную молекулу. Ацетоальдегид преимущественно образуется в гепатоцитах при участии алкоголь-дегидрогеназ (см. рис. 4).
Рис. 4. Образование ацетоальдегида и дефицита НАД+
Условные обозначения:
НАД+ никотинамиддинуклетотидфосфат;
НАДН никотинамиддинуклетотидфосфат (восстановленная форма).
Второй протон при восстановлении НАД+ высвобождается в среду. Дефицит НАД+ и одновременное накопление ионов водорода создают условия для развития ацидоза.
Нужно сказать, что все дегидрогеназы переносят электроны и протоны, образующиеся в окислительно-восстановительных реакциях, поэтому они нуждаются в ко-ферментах, т. е. в промежуточных переносчиках функциональных групп. Наиболее важным из них является НАД+-амидникотиновой кислоты, который передает восстановительный эквивалент в дыхательную цепь и участвует в аккумуляции энергии в макроэргах. В результате образования ацетоальдегида НАД+ восстанавливается в НАДН + Н+3, таким образом в ходе реакции биодеградации этилового спирта НАД+ потребляется.
Далее из ацетоальдегида образуется уксусная кислота. Реакция ее образования также протекает с участием альдегиддегидрогеназ, что означает повторное потребление НАД+.
Следовательно, в результате двух метаболических реакций, которые претерпевает этанол в клетках печени, дважды снижается концентрация НАД+.
Дефицит НАД+ сопровождается: блокадой глюконеогенеза; замедлением гликолиза и цикла Кребса; остановкой бета-окисления и отложением жира в печени; изменением поляризации клеточных мембран различных органов за счет сдвига соотношения НАДН/ НАД+.
В результате этого углубляется гипогликемия и возникает дефицит энергии. Клиническими эквивалентами этих изменений являются: слабость, разбитость, «плохое самочувствие» в целом, чувство тяжести в области сердца, головная боль, озноб, гипергидроз, нарушение работы желудочно-кишечного тракта.
С целью компенсации уровня глюкозы плазмы крови распадается гликоген печени. Однако его запасы даже у здоровых людей невелики. Всего лишь на несколько часов гликогенолиз покрывает расход глюкозы нейронами мозга и эритроцитами крови (самыми энергоемкими потребителями), после чего его депо истощаются.
У голодных людей, у лиц, находящихся на диете, у больных диабетом, принимающих гипогликемические средства (за исключением толбутамида), у пациентов, принимающих гепатотоксичные препараты (парацетамол, изониазид, альдомет, фенотиазины и т. д.), бета-адреноблокаторы или средства для снижения массы тела, а также при повторном приеме алкоголя, запасы гликогена в печени снижены, поэтому гипогликемия у них развивается стремительно, является тяжелой и длительной (Ионин М. Л., 1998). У алкоголиков запасы гликогена в печени снижены почти до нуля.
У здоровых, сытых и трезвых людей существует мощный механизм защиты от гипогликемии. Это синтез глюкозы de novo в печени и в почках. Он осуществляется из глюкогенных аминокислот, лактата и глицерина. Этот процесс называется глюконеогенезом, и его мощность составляет до 250 г глюкозы в сутки. Подчеркнем, что глюконеогенез является самым главным источником питания нейронов и эритроцитов, которые полностью зависят от постоянного интенсивного снабжения глюкозой. Однако для осуществления глюконеогенеза необходим НАД+, запасы которого у лиц, систематически употребляющих спиртное, истрачены на биотрансформацию этилового алкоголя. В этих условиях НАД+ отчуждается от других, порой «недублируемых», биохимических реакций (например, из реакций электронотранспортной цепи флавопротеинов), и они «останавливаются». Это усугубляет дефицит энергии и создает основу для гипоксии различных тканей.