Рис. 1. Схема строения клеточной мебраны (поперечный срез). Гидрофиль- ные «головки» молекул формируют внешнюю и внутреннюю поверхности; гидрофобные «хвосты» обращены в толщу мембраны и образуют ее липидный слой. Мембрану пронизывают многочисленные белковые каналы разного назначения: одни открываются при подходе волны возбуждения À, и через них устремляются ионы натрия, кальция, вызывая деполяризацию; другие Á представлены специализированными рецепторами информационное поле «клетки», в результате взаимодействия с которыми медиаторы, гормоны, другие гуморальные регуляторы (каждый через свой рецептор) открывают канал для входа определенного иона или активируют ферментную систему на внутренней поверхности клетки Â. Эта система включает цепь внутриклеточных реакций, изменяющих обмен и функцию клетки ответ на поступивший сигнал. В некоторых каналах Ã имеется подвижный белок-переносчик, он связывает метаболит по одну сторону мембраны и отдает его по другую сторону, выполняя роль челнока. Другие каналы имеют специальный фермент специфическую АТФазу (аденозинтрифосфатазу), выполняющую роль «помпы» Ä. С ее участием осуществляется энергозависимый транспорт определенных ионов и метаболитов.
Существует несколько вариантов прохождения лекарственного вещества через клеточные мембраны, в конечном счете через биологические барьеры.
Диффузионный транспорт. Липидорастворимые вещества этиловый спирт, эфир диэтиловый, фторотан, а также некоторые яды (другие спирты, бензол, дихлорэтан, хлороформ, ацетон и др.) легко растворяются в липидной основе мембран и перемещаются внутрь клетки путем диффузии и до тех пор, пока их концентрация по разные стороны мембраны не станет одинаковой. Более того, они могут даже накапливаться в толще мембраны, меняя ее свойства (проницаемость для ионов, проведение нервных импульсов и др.).
Фильтрационный транспорт. В липидном слое мембраны взвешены подвижные молекулы белков, которые формируют временные поры, способные перемещаться в обоих направлениях. Они, в частности, проводят внутрь клетки воду. Через такие поры с током воды могут фильтроваться внутрь клетки некрупные, незаряженные и водорастворимые молекулы типа сахаров. Направление движения и его скорость зависят от разницы концентраций вещества по сторонам мембраны и скорости потока (конвекции) воды.
Небольшое число лекарственных веществ сильно полярные кислоты и основания, которые в физиологических границах рН всегда несут высокий заряд, т. е. полностью ионизированы и к тому же липидонерастворимы, не проникают ни через заряженные поры мембран, ни их липидную основу (миорелаксанты, гепарин и др.). Они не всасываются в желудочно-кишечном тракте, не проходят через гематоэнцефалический барьер (лишены центрального действия), плаценту. Только эндотелиальная стенка капилляров с диаметром незаряженных пор порядка 40 нм не служит для них препятствием. Естественно, что подобные вещества должны вводиться инъекционным способом.
Подавляющее число лекарственных веществ слабые кислоты или основания лишь отчасти ионизированы при биологических значениях рН. Степень ионизации препаратов зависит от их кислотности или основности (константы диссоциации) и рН. Поскольку ионизированная фракция препарата липидонерастворима и несет заряд, она не проходит через мембраны, но в силу полярности хорошо растворима в воде. Напротив, неионизированная фракция растворима в липидах мембраны и проникает через барьер, разделяющий две среды с разными значениями рН. Наиболее наглядно можно наблюдать на примере барьера, разделяющего полость желудка с резко кислым содержимым (рН порядка 1,0 2,0) и кровь со слабощелочной реакцией (рН 7,35 7,4).
Лекарственные вещества слабые кислоты (салицилаты, барбитураты, сульфаниламиды и др.) в кислой среде желудка будут пребывать преимущественно в липидорастворимой неионизированной форме, а всосавшись в кровь, переходить в ионизированное состояние (по крайней мере оно будет преобладать). Происходит как бы накачка лекарственных веществ слабых кислот из желудка в кровь. С препаратами слабыми основаниями все будет происходить наоборот: в кислом желудочном соке такие лекарства (морфин, атропин, теофиллин и др.) в основном ионизированы и плохо всасываются или не всасываются вовсе (рис. 2). Перемещаясь же в кишечник, такие лекарства встречают там слабощелочную среду, частично переходят в неионизированную форму и всасываются. Лишь препараты предельно слабые кислоты и основания достаточно безразличны к рН биологических значений, и их всасывание через липидные мембраны желудка и кишечника идет примерно одинаково, поскольку всегда преобладают неионизированные фракции.