Во второй половине XIII в. к бедам от татарских нашествий прибавились еще ожесточеннейшие княжеские междоусобицы. В 1299 г. митрополит Максим покинул Киев, и перенес свою кафедру во Владимир.
Во второй четверти XIV в. на политическую арену выходит небольшое Московское княжество удел младшего сына Александра Невского св. Даниила. Его сын Юрий в 1320 г. получил в Орде ярлык на великое княжение. Его брат Иван I Калита в 1325 г. подтвердил ярлык, потом он удерживался многими поколениями потомков. В том же году св. митрополит Петр, предвидя грядущее значение Москвы, переносит сюда свою кафедру. И хотя Москва стала православным центром государства, ввиду исключительного исторического значения Владимира, древний обряд вокняжения по-прежнему совершался в его Успенском соборе.
Расцвет Московского княжества пришелся на середину XIV в. Церковь тогда возглавлял выдающийся политик св. митрополит Алексий. В Радонеже совершал духовный подвиг прп. Сергий, взрастивший целый сонм русских подвижников. С благословения самого прп. Сергия, трудами его учеников, было основано множество монастырей как в самом Московском княжестве Спасо-Андроников, Симонов, Николо-Пешношский, Саввин-Сторожевский, Лужецкий, Серпуховской Высоцкий, Голутвинский в Коломне, Троицкий Белопесоцкий, так и далеко за его пределами Авраамиево-Городецкий, Стефано-Махрищский, Благовещенский в Киржаче, Иаково-Железноборовский, Пахомиево-Нерехтский, Богоявленский в Костроме, Макариево-Писемский. Конец столетия однако ознаменовался новыми испытаниями. В 1380 г. произошла Куликовская битва. Через 15 лет на обескровленную Русскую землю двинулись несметные полчища Тамерлана. Тогда оставалось уповать только на Божью помощь, и великий князь Василий I повелевает перенести в Москву чудотворную Владимирскую икону Божией Матери.
Объединение княжеств в единое и сильное государство Московскую Русь, произошло в правление Ивана III (14401505), когда под руку великого князя перешли все уделы. Венчания на царства стали совершаться в московском Успенском соборе, а официальной идеологией стало принятие Москвы как «Третьего Рима» наследника Рима и Константинополя.
В конце XV середине XVI вв. в церковно-общественных кругах возникают два противоборствующих течения: иосифлян, возглавляемых прп. Иосифом Волоцким и поддерживавших интересы крупного монастырского землевладения, и нестяжателей, последователей св. старца Нила Сорского, выступавших против «стяжания» церковью имущества.
Краткий, но мрачный период «Смутного времени» (15981613) характерен борьбой боярских родов за власть, неурожаями и голодом. Гибель в Угличе сына Ивана Грозного, юного Дмитрия, спровоцировала появление самозванцев. При поддержке польского короля Сигизмунда, Москву занял Лже-Дмитрий I (Григорий Отрепьев), а после его гибели объявился Лже-Дмитрий II (Тушинский вор). С 23 сентября 1608 г. по 12 января 1610 г. продолжается легендарная осада Троице-Сергиева монастыря. Однако после отступления поляков умирает верный полководец царя Василия Шуйского Михаил Скопин-Шуйский. Заговорщики смещают царя с престола, а Москва присягает польскому королевичу Владиславу.
Бесчинства польско-литовских шаек подняли широкое национально-освободительное движение. Но первая попытка всенародное ополчение, под предводительством Прокопия Ляпунова, окончилось неудачей. Победоносным стало второе ополчение 1612 г., возглавляемое князем Д.М. Пожарским и нижегородским земским старостой Кузьмой Мининым. После изгнания поляков, на царство был всенародно избран отпрыск боярского рода Романовых Михаил Федорович.
В средине XVII в., по инициативе Патриарха Никона, началось исправление богослужебных книг. Эта реформа, непринятая частью церковных кругов, привела к расколу Русской Православной Церкви в 1666 г. и появлению старообрядчества. Приверженцы старообрядчества (до 1905 г. они назывались «раскольниками») вынуждены были бежать от преследований в глубь Руси и основывать свои поселения и обители. Крупными старообрядческими центрами стали Боровск и Сухиничи в Калужской епархии. Сам протопоп Аввакум был дважды сослан в Боровск, там же были заточены и скончались его сподвижницы, сестры Соковнины.
Расширение границ Московского государства в XVII в., освоение новых территорий, повлекло за собой создание новых церковно-административных центров. В 1667 г. была учреждена Белгородская епархия, а в 1682 г. Воронежская, во главе которой Петр I поставил свт. Митрофана. Выдающиеся пастыри занимали административные посты и в XVIII столетии. Так, в 17021709 гг. Ростовскую кафедру возглавлял свт. Димитрий (Туптало), в 17481754 гг. епископом Белгородским был св. Иоасаф (Горленко), в 17751812 гг. митрополитом Московским и Коломенским являлся Платон (Левшин).