Франсиско Писарро, таким образом, можно считать современником Кортеса. Имя Писарро время от времени мелькало в испанских реляциях посвященных событиям в Вест-Индии, и первое время, насколько можно судить, он находился в окружении испанского мореплавателя Алонсо де Охеды. Отправной точкой завоевания испанцами Южной Америки стал выход команды де Бальбоа на западное побережье Панамского перешейка. В 1519 году на берегу Тихого океана было заложено поселение, ставшее со временем городом Панамой столицей одноименного государства. Уже через несколько лет после основания, Панама превратилась в главную базу снабжения испанского завоевания Перу. Завоевание это было удивительно тем, что осуществлялось совершенно ничтожными силами. Завоевание Южной Америки не было связано с завоеванием Мексики, военный театр находился намного дальше, был протяженнее, а людей у Писарро было на порядок меньше чем у Кортеса.
Американский континент времен испанской конкисты знал не одну только ацтекскую империю. Кроме ацтеков развитую цивилизацию имели еще и инки. Существует мнение, что инки в технологическом отношении превосходили ацтеков, во всяком случае, у них была развита металлургия. Наконечники копий, навершия маканов (палиц) и топоры инки делали из сплава меди и олова, и, как говорят, даже научились закалять этот сплав до твердости железа. Не хуже, чем у мезоамериканских индейцев была развита строительная техника, передовой для своего времени была система дорог. Проложенные параллельно, вдоль побережья в высокогорной местности эти дороги имели стратегическое значение для инкской империи. «Дети солнца», как называли себя сами инки, владели поистине огромной территорией, растянувшейся с севера на юг на 4800 км, а в широтном направлении с запада на восток на 800 км. Инки составляли лишь небольшую часть населения Южной Америки, они были лишь завоевателями, своего рода «индейскими римлянами». Развитая система дорог, позволяла армиям инков быстро передвигаться по землям покоренных ими народов, связывала их горную, вытянутую в меридиональном направлении страну в единое целое. Население империи инков, ко времени появления там испанцев, как считается, насчитывало несколько миллионов человек.
В ноябре 1524 года из Панамы всего на одном корабле, с экипажем в 114 человек вышел и взял курс на юг Франсиско Писарро. Писарро действовал при поддержке другого испанского авантюриста Диего де Альмагро. Но Альмагро не смог набрать достаточного количества людей, поэтому выход его корабля откладывался. Концессионер со своим вооруженным отрядом на втором корабле должен был присоединиться к Писарро позднее.
Плавание Писарро проходило медленно, из-за встречных ветров, недостатка продовольствия и вообще плохой организации похода. Это плавание сопровождалось продолжительной стоянкой на Жемчужных островах, гибелью не менее тридцати человек команды от болезней и ропотом оставшихся, требовавших от Писарро возвращения в Панаму. И все же высадка на южноамериканский континент состоялась. В феврале 1525 года в районе устья реки Жуан с корабля было замечено большое индейское поселение. Сошедший на землю испанский отряд нашел поселение брошенным. Отряд разделился. Писарро отправил одного из своих подручных, капитана Монтенегро с частью сил на разведку, сам же остался на месте. Вскоре предводитель испанцев был атакован индейцами. Его крохотный отряд выдержал несколько атак. Индейцы забрасывали конкистадоров дротиками и стрелами, но испанские стальные кирасы и шлемы показали себя великолепно. На следующий день индейцы изменили тактику, и с помощью притворного отступления, сумели нанести поражение отряду Писарро, который как сообщают источники, потеряв многих своих людей, попал к индейцам в плен.7 Однако, ненадолго. Ситуацию поправил вернувшийся из рекогносцировки капитан Монтенегро. Праздновавшие победу туземцы не ожидали нападения и были разбиты. Окончательная победа, таким образом, досталась испанцам. Все ценное, что смогли найти авантюристы, они погрузили на свой корабль и взяли курс на Панаму. Вскоре на этом же самом месте со своим отрядом конкистадоров из 60 человек высадился Альмагро, и закрепил достигнутый Писарро успех.
На следующий год Франсиско Писарро и Диего де Альмагро, на двух кораблях с двумястами человек вооруженной команды снова высадились в устье реки Жуан. Земли оказались брошенными, не обнаружив там достаточного количества продовольствия, испанцы продолжили исследование континента и, в конечном итоге, один из их кораблей достиг далеко на юге района современного города Тумбеса. Испанцы увидели там засеянные поля. Это были земли инков. Инки в отличие от индейцев реки Жуан радушно приняли испанцев и показали им свои богатства. Писарро, остался доволен увиденным, и поспешил вернуться в Панаму. Вскоре он отплыл в Испанию и на аудиенции у испанского короля и императора Священной Римской империи Карла V рассказал об открытых им новых землях. Бывшего свинопаса Карл V возвел в дворянское сословие и назначил его аделантадо (исп. adelantado первопроходец), данный титул носили конкистадоры, официально уполномоченные испанским королем на завоевание новых земель. Титул аделантадо получил и Диего де Альмагро.