Несколько раз занимал ханский престол ставленник Москвы Шигалей (Шах-Али), но большую часть времени на престоле сидели противники России. Несмотря на помощь принявших подданство народов Поволжья, первые походы под Казань (1547 - 1548, 1549 - 1550) кончились неудачей.
В 1551 г. началась подготовка к новому походу. В мае - июне всего за 4 недели у впадения в Волгу р. Свияги (30 км на запад от Казани) была построена деревянная крепость - Свияжск. Строительством руководил талантливый фортификатор дьяк Иван Григорьевич Выродков. Основные детали будущей крепости изготовили заранее, их привезли к Свияжску по реке и там смонтировали.
Осада Казани началась в августе 1552 г. Русское войско насчитывало ок. 150 тыс. человек, среди них - много стрельцов, мощная осадная артиллерия (около 150 орудий). К стенам подвели подвижные осадные башни "гуляй-города". Подземным взрывом в сентябре разрушили один из участков стены. 2 октября 1552 г. Казань была взята штурмом, последний казанский хан Ядигар-Магмет попал в плен, вскоре крестился и как "царь Симеон Касаевич" стал владетелем Звенигорода и активным участником войн России на Западе.
В 1556 г. была присоединена Астрахань: хан Дербыш (Дервиш) Али бежал при приближении русских войск. Еще одно ханство, выделившееся в свое время из Золотой Орды - Ногайская орда (Северный Прикаспий и Приуралье), признало вассальную зависимость от России.
Еще в 1552 г. в составе России оказалась Западная Башкирия, входившая в Казанское ханство. Остальная Башкирия оказалась расчлененной между Сибирским ханством и Ногайской ордой. К 1557 г. присоединение Башкирии было закончено: в составе России объединился почти весь башкирский народ, за исключением части, подвластной Сибирскому ханству. Русское правительство сохранило за башкирами их земли, установив для них натуральный налог - ясак.
После присоединения Казанского и Астраханского ханств Иван IV стал называть себя царем Казанским и Астраханским: ведь ханов на Руси всегда называли царями. Отныне царский титул Ивана IV стал более обоснованным в глазах общества. Военные успехи укрепили самодержавие.
Присоединение Поволжья способствовало не только освоению края русскими крестьянами, но и развитию ремесла, торговли и сельского хозяйства на территории бывшего Казанского ханства.
Вместе с тем царизм раздавал земли коренного населения феодалам, крестьяне попадали в зависимость. Верхи местного общества, получая привилегии и награды от правительства, усиливали эксплуатацию своих соотечественников. Со временем усилился нажим православной церкви с целью обращения жителей в христианство, разжигалась национальная и религиозная рознь между народами. Трудящиеся испытывали двойной гнет - своих владетелей и русских феодалов.
Присоединение Казани и Астрахани благотворно сказалось на внешнеполитическом положении страны. Были ограничены возможности для агрессии Крымского ханства и стоящей за его спиной Османской империи. Возрос престиж России на Кавказе. В 50-х гг. черкесские, кабардинские и дагестанские князья обращаются за помощью к России, некоторые из них принимают российское подданство. Крымские ханы, обеспокоенные русскими успехами в Поволжье, совершают набеги на южные области России. Правительство не считало возможной прямую конфронтацию с Крымом, а следовательно с могущественной Османской империей, а потому ограничилось оборонительными мерами. Так, в 50-е гг. начато было строительство Засечной черты - оборонительной линии из лесных засек, крепостей и естественных преград. Построенный участок черты проходил южнее Оки, недалеко от Тулы и Рязани. Было предпринято несколько походов в Крым.
Во второй половине 50-х гг. основным в русской внешней политике стало западное направление.