Когда встал вопрос о новом главе ведомства государственной безопасности, то для Николая I не существовало сомнений, кому именно доверить этот чрезвычайно ответственный и важный и для государства, и для его личной власти пост. Официально Орлов стал главным начальником Третьего отделения, шефом жандармов и командующим Императорской Главной квартирой 17 сентября 1844 г., однако фактически приступил к исполнению этих обязанностей уже в апреле, после отъезда А.Х. Бенкендорфа на лечение за границу. Орлов принял назначение руководителем политического сыска довольно неохотно и с готовностью переложил основной объем работ по Третьему отделению и жандармерии на своего помощника Л.В. Дубельта.
Согласно официальным отчетам ведомства государственной безопасности за 1840-е гг., наиболее опасную угрозу «общественному порядку» в России Третье отделение видело, во-первых, в активизации деятельности журналов «Отечественные записки» и «Современник», фактически выступавших органами революционной демократии, во-вторых, в подъеме студенческого движения в крупнейших вузах страны (Петербургском и Московском университетах, Училище правоведения, Горном институте) и, в-третьих, в возникновении общественно-политического движения на Украине. Последнее проявилось в том, что в конце 1845 г. в Киеве возникло Украино-Словенское общество Св. Кирилла и Мефодия. В начале 1847 г. это общество было обнаружено Третьим отделением, и участие в нем окончилось достаточно печально для Н.И. Костомарова, Т.Г. Шевченко, П.А. Кулиша и других его членов. Донесший на них студент Киевского университета Петров из-за бойкота товарищей был вынужден покинуть учебное заведение, но был без экзаменов удостоен звания действительного студента и по инициативе Орлова вызван в Северную столицу и определен «соответственно его способностям» чиновником в Третье отделение. Характеризуя совокупность негативных явлений, орган государственной безопасности заверял царя, что все они носят поверхностный характер, не имеют определенной теоретической основы и затрагивают только незначительные круги общества.
Резкий всплеск революционной активности в Западной Европе в 1848 г. вызвал у Николая I и руководства Третьего отделения стремление надежно изолировать Российскую империю от революционного Запада. Как им было хорошо известно, «умственная зараза» проникала тремя путями: «путешествиями наших по Европе, просвещением и ввозом к нам иностранных книг». Нечего и говорить, что правительство постаралось как можно плотнее перекрыть эти каналы. С началом революций 1848 г. Николай I распорядился вызвать на родину всех находившихся в Западной Европе русских подданных, и Третье отделение бдительно следило за неукоснительным исполнением этого указа. Сверх того, от русских дипломатических представительств в Европе оно получало необходимую информацию для проверки «политической благонадежности» этих «путешественников». Но, несмотря на все старания политического сыска, революционные идеи проникали на территорию империи. Возросло количество политических дел, связанных с чтением запрещенных книг, порицанием существующих порядков, одобрением событий в Западной Европе, «вольномыслием» в учебных заведениях и т.п. Хотя большинство этих дел были незначительными, а подчас и просто надуманными, отдельные были достаточно громкими по меркам того времени. Так, например, стараниями Третьего отделения был пресечен «мятежный заговор в Вильно, ставивший целью освободить бывшие польские провинции от русского владычества», а в Училище правоведения, среди учащихся которого были обнаружены «преступные замыслы» относительно правительства, был «наведен порядок». Особняком стоит знаменитое дело петрашевцев, по которому под следствие попало 123 человека. Сам кружок сложился вокруг М.В. Петрашевского в 1844 г., а с осени следующего года стал регулярно собираться по пятницам. Своей целью участники кружка ставили пропаганду идей демократии и утопического социализма, однако под влиянием революционного взрыва в Западной Европе в 1848 г. начали задумываться над более радикальными действиями. В преддверии ожидаемого начала крестьянской революции М.В. Петрашевский и Н.А. Спешнев разработали план руководства восстанием, которое по их замыслу должно было закончиться свержением царя. В конце 1848 г. – начале 1849 г. на «совещаниях пяти» (Петрашевский, Спешнев, Момбелли, Львов и К. Дебу) ставился вопрос о создании тайного общества, его программе и тактике. Однако кружок петрашевцев первым обнаружило не Третье отделение, а его давний конкурент – Министерство внутренних дел, что, разумеется, свидетельствовало о не очень высоком профессионализме специализированного органа политического сыска. Об этом деле царю доложил министр внутренних дел Л.А. Перовский, который, по словам А.И. Герцена, не желал упустить «отличный случай доказать царю, что тайная полиция состоит из ничтожеств». В минуту гнева Николай I сказал Орлову, что «у его ищеек нет нюха, что это – сопливые собаки». А.И. Герцен так описывает начало следствия: «Как только первые подсудимые, в числе 48, были приведены утром в канцелярию графа Орлова, он имел удовольствие убедиться собственными глазами в том, что доклады Перовского были не вполне точны, по крайней мере, в смысле личной значительности заговорщиков. Среди обвиняемых, на которых падали самые тяжелые подозрения, был мальчик 14–15 лет, жандармы разбудили его рано утром, и он мирно доканчивал свой сон в зале канцелярии, пока его не разбудил внезапно громкий голос графа Орлова: «Что заставило вас устроить заговор, а?.. Вас слишком хорошо кормили, сукины сыны, вы с жиру беситесь!» Этот взрыв гнева не был притворством знатного графа: он был искренен, потому что видел перед собой молодых людей, при помощи которых министр внутренних дел чуть было не подставил ему знатную подножку». Промах, допущенный Третьим отделением, не отразился на положении его начальника. Что же касается петрашевцев, то из 123 человек 22 предстали перед военным судом, который приговорил почти всех из них, за исключением одного, к расстрелу. На Семеновском плацу Санкт-Петербурга все уже было приготовлено к смертной казни, однако в последний момент Николай I заменил расстрел каторгой или арестантскими ротами.
Не успел руководитель Третьего отделения избежать негативных для себя последствий дела петрашевцев, как возникла новая неприятность, на этот раз в недрах его собственного ведомства. В январе 1849 г. из архива ведомства государственной безопасности пропало сразу 18 докладов Орлова императору с резолюциями последнего. Вырезки из них вместе с анонимной запиской потом были отправлены по почте самому Николаю I. Специально образованная по этому случаю следственная комиссия быстро установила, что виновником был бывший доносчик А.Петров. Взятый секретарем «сверх штата» в Третье отделение, он похитил секретные бумаги и продал их частным лицам. Ввиду сложившихся обстоятельств Орлов в апреле 1849 г. проводит реорганизацию архивного дела: архивом политического сыска стали ведать три человека вместо одного – заведующий и два его помощника, и они теперь подбирались из «самых надежных и не из молодых» чиновников с проживанием в самом здании Третьего отделения, чтобы он даже ночью был «готов в случае дел для справок».
На время руководства Орлова Третьим отделением приходится и начало революционной деятельности А.И. Герцена в эмиграции. В 1847 г. Герцен с семьей выезжает за границу и в 1850 г. отвечает отказом на требование русского правительства вернуться на родину. В 1853 г. он основывает в Лондоне Вольную русскую типографию для идеологической борьбы с самодержавием и крепостничеством. В конкретных исторических условиях середины XIX в., по словам самого Герцена, «основание русской типографии в Лондоне является делом наиболее практически революционным, какое русский может сегодня предпринять в ожидании исполнения иных, лучших дел». В том же году он публикует свое первое обращение к русскому обществу «Юрьев день! Юрьев день!» и рассылает по почте разным лицам в России. Один экземпляр воззвания получил граф Потемкин, передавший его императору. Николай I, в свою очередь, отослал его Дубельту в Третье отделение с весьма примечательной припиской: «Получено по почте из Лондона к Потемкину, это сочинение известного Герцена и, вероятно, прислано ко многим; любо читать! – пришли мне назад». Развернутая Герценом агитация набирает силу, с 1855 г. он начинает издавать альманах «Полярная звезда», посвященный запретным политическим темам и получивший в России широкое распространение. С 1 июля 1857 г. Герцен вместе с Огаревым выпускает в Лондоне «Колокол» – первую русскую революционную газету. Развернутая из-за границы агитация оказала колоссальное революционизирующее воздействие на русское общество, справиться с которым Третье отделение было не в состоянии.