Оксид азота.
Оксид азота образуется из аминокислоты аргинина при участии сложной Са-зависимой ферментной системы, названной NO-синтазой, которая присутствует в нервной ткани, эндотелии сосудов, тромбоцитах и других тканях. В клетках-мишенях NO взаимодействует с входящим в активный центр гуанилатциклазы ионом железа и способствует быстрому образованию цГМФ. Образовавшийся цГМФ вызывает расслабление гладклй мускулатуры сосудов. Однако действие NO кратковременно, несколько секунд. Подобный эффект, но более длительный оказывает нитроглицерин, который медленнее освобождает NO.
Са-мессенджерная система.
Ионам Са принадлежит центральная роль в регуляции многих клеточных функций: регуляция метаболизма, сократительная и секреторная активность, адгезия и клеточный рост. Содержание ионов Са в клетке в 5000 – 10 000 раз ниже, чем во внеклеточной жидкости, и этот Са связан с митохондриями или эндоплазматическим ретикулумом. Гормональный сигнал приводит к резкому повышению концентрации Са, поступающего через мембраны из внеклеточной жидкости или из внутриклеточных источников (митохондрии и ЭПР). Са связывается с внутриклеточным регуляторным белком кальмодулином, имеющим 4 центра для связывания Са. Комплекс Са-кальмодулин, активирует специфическую Са-кальмодулинзависимую протеинкиназу, которая фосфорилирует ферменты и регулирует их активность. Отмена эффектов, опосредованных ионами Са, осуществляется с помощью кальцийсвязывающих белков типа кальциневрина.
Инозитолтрифосфатная система.
Функционирование инозитолтрифосфатной системы передачи гормонального сигнала обеспечивают: рецептор, фосфолипаза С, белки и ферменты мембран и цитозоля:
1. связывание гормона с рецептором приводит к активации фосфолипазы С;
2. фосфолипаза С катализирует расщепление мембранного фосфатидилинозитол-4,5-бифосфата на два вторичных посредника – диацилглицерол и инозитолтрифосфат (ИФ3);
3. ИФ3 усиливает поступление Са в цитозоль и обеспечивает его регуляторные эффекты (см. раздел 4);
4. диацилглицерол активирует протеинкиназу С;
5. конечный эффект обоих посредников – фосфорилирование внутриклеточных белков и ферментов и изменение их активности.
Механизм передачи гормонального сигнала через внутриклеточные рецепторы
Передача сигнала гормонов с липофильными свойствами (стероидные гормоны) и тироксина возможна при прохождении их через плазматическую мембрану клеток-мишеней. Рецепторы гормонов находятся в цитозоле или ядре. Ядерные и цитозольные рецепторы содержат ДНК – связывающий домен.
Последовательность событий, приводящих к активации транскрипции:
1. проникновение гормона через билипидный слой мембраны в клетку;
2. образуется комплекс гормон-рецептор, который перемещается в ядро клетки и взаимодействует с регуляторным участком: ДНК-энхансером или сайленсером;
3. при взаимодействии с энхансером увеличивается (при взаимодействии с сайленсером - уменьшается) доступность промотора для РНК-полимеразы;
4. соответственно увеличивается (уменьшается) скорость транскрипции структурных генов и скорость трансляции;
5. изменяется количество белков (в том числе ферментов), которые влияют на метаболизм и функциональное состояние клетки.
Эффекты гормонов, которые передают сигнал посредством внутриклеточных рецепторов, реализуются через определенный промежуток времени, так как на протекание матричных процессов (транскрипция и трансляция) требуется несколько часов.
Передача сигналов через рецепторы, сопряженные с ионными каналами
Рецепторы, сопряженные с ионными каналами, являются интегральными мембранными белками, состоящими из нескольких субъединиц. Они действуют одновременно как ионные каналы и как рецепторы, которые способны специфически связывать с внешней стороны эффектор, изменяющий их ионную проводимость. Эффекторами такого типа могут быть гормоны (например, инсулин) и нейромедиаторы (ацетилхолин и др.).
Глава 13. Особенности действия гормонов
Гормоны гипоталамуса
ЦНС оказывает регулирующее действие на эндокринную систему через гипоталамус. В клетках нейронов гипоталамуса синтезируются пептидные гормоны двух типов. Одни через систему гипоталамо-гипофизарных сосудов поступают в переднюю долю гипофиза, где стимулируют (либерины) или ингибируют (статины) синтез тропных гормонов гипофиза. Другие (окситоцин, вазопрессин) поступают через аксоны нервных клеток в заднюю долю гипофиза, где они хранятся и секретируются в кровь в ответ на соответствующие сигналы. В настоящее время известно 7 либеринов и 3 статина.
Таблица 13.1. Гормоны гипоталамуса и гипофиза
| Либерины | Статины | Тропные гормоны гипофиза |
|---|---|---|
| Тиреолиберин | - | Тиреотропин |
| Кортиколиберин | - | Кортикотропин |
| Соматолиберин | Соматостатин | Соматотропин |
| Люлиберин | - | Лютропин |
| Фоллилиберин | - | Фоллитропин |
| Пролактолиберин | Пролактостатин | Пролактин |
| Меланолиберин | Меланостатин | Меланотропин |
По химическому строению гормоны гипоталамуса являются низкомолекулярными пептидами. Они освобождают тропные гормоны гипофиза через аденилатциклазный механизм и быстро инактивируются в крови (время полужизни 2–4 мин). Синтез и секреция гормонов гипоталамуса подавляется гормонами эндокринных периферических желёз по принципу отрицательной обратной связи.
Гормоны гипофиза
В передней доле гипофиза (аденогипофизе) синтезируются тропные гормоны, стимулирующие синтез и секрецию гормонов периферических эндокринных желёз. По химическому строению гормоны гипофиза являются пептидами или гликопротеинами.
Кортикотропин (АКТГ, адренокортикотропный гормон). Полипептид из 39 аминокислотных остатков. Стимулирует синтез и секрецию гормонов коры надпочечников путем активации превращения холестерола в прегненолон. Мишенями действия АКТГ являются также клетки жировой ткани (активация липолиза) и клетки нейрогипофиза (активация образования меланотропинов).
Тиреотропин (ТТГ, тиреотропный гормон). Гликопротеид, состоящий из двух субъединиц.
Стимулирует синтез и секрецию йодтиронинов (Т3 и Т4) в щитовидной железе:
1. ускоряет поглощение йода из крови;
2. увеличивает включение йода в тиреоглобулин;
3. ускоряет протеолиз тиреоглобулина, т. е. высвобождение Т3 и Т4 и их секрецию.
Пролактин (лактотропный гормон).
Белок, состоящий из 199 аминокислотных остатков. Стимулирует развитие молочных желёз и лактацию, стимулирует секрецию желтого тела и материнский инстинкт. В жировой ткани пролактин активирует липогенез (синтез триацилглицеролов).
Фоллитропин (фоликулостимулирующий гормон) и лютропин (лютеинизирующий гормон)
Образуют группу гонадотропных гормонов. Оба гормона являются гликопротеидами, состоят из двух субъединиц. Фоллитропин регулирует созревание фолликулов у женщин и сперматогенез у мужчин. Лютропин стимулирует секрецию эстрогенов и прогестерона, созревание фолликула, овуляцию и образование желтого тела у женщин; стимулирует образование тестостерона и рост интерстициальных клеток в семенниках у мужчин.