Анализ синдрома дуоденальной недостаточности позволил установить, что двенадцатиперстная кишка контролирует ряд важнейших метаболических функций организма в значительной степени через гипоталамические центры. Тем не менее первоначально было трудно объяснить факт, полученный нами совместно с A. Л. Поленовым и Н. Б. Скворцовой, о нарушениях нейросекреторной функции гипоталамических ядер и передаче нейросекрета после дуоденэктомии (Скворцова и др., 1973). Свести интерпретацию к действию непроникающего через гематоэнцефалический барьер холецистокинина не представлялось возможным. Нами было высказано предположение о существовании специального гипоталамотропного гормона или группы гипоталамотропных энтеринов, один из которых был назван нами аппетитрегулирующим энтерином - арэнтерином, а другой - динамизирующим энтерином - динэнтерином (см. гл. 7 и 8). Накапливается все больше данных, что двенадцатиперстная кишка является центром эндокринной регуляции органов брюшной полости и одним из центров эндокринной регуляции жизнедеятельности всего организма. Иными словами, по составу гормонов и с учетом нейрональных элементов гипоталамо-гипофизарной системы двенадцатиперстная кишка как эндокринный орган напоминает гипофиз, и поэтому мы первоначально охарактеризовали ее как "гипофиз брюшной полости" (обзор: Уголев, 1978).
Результаты, полученные при сопоставлении ряда характеристик животных после дуоденэктомии и после изоляции двенадцатиперстной кишки, позволили постулировать существование дуоденально-нейрональной (особенно дуоденально-гипоталамической), дуоденально-тиреоидной, дуоденально-адреналовой, дуоденально-инсулярной, дуоденально-билиарной и других осей (или связей). Наличие таких осей получило подтверждение в более поздних работах с помощью радиоиммунологических, иммуногистохимических и других методических приемов (обзоры: Уголев, 1978, 1985). Кроме того, можно высказать предположение о существовании дуоденально-стероидной оси (см. 6.4).
Изучение кишечной гормональной системы с помощью экспериментально-хирургической техники в сочетании с другими аналитическими подходами делает свои первые шаги, а задачи, стоящие перед исследователем, столь же интересны, сколь и трудны. Однако, как можно заключить из этого очень краткого описания синдрома дуоденальной недостаточности, общие гормональные эффекты двенадцатиперстной кишки чрезвычайно важны и разнообразны. Вместе с тем хирургическая техника не давала возможности делать какие-либо заключения о химической структуре и ограничивала выводы оценкой физиологической роли факторов, продуцируемых удаленными органами. Поэтому ее сочетание с другими методическими подходами представляется особенно привлекательным.
6.4. Характеристика гормональных функций желудочно-кишечного тракта, полученная методом изолированного абдоминального препарата ex vivo
В течение последних лет были достигнуты значительные успехи в исследовании кишечной гормональной системы благодаря применению иммуногистохимических методов. Они позволили установить присутствие и точную локализацию в эндокринных клетках всех отделов желудочно-кишечного " тракта большого числа регуляторных пептидов, а также регуляторных аминов. Кроме того, с помощью этих методов выявлено, что многие химические мессенджеры, которые ранее считались исключительно гипоталамо-гипофизарными факторами, продуцируются также и эндокринными клетками желудочно-кишечного тракта. Изучение точной локализации ряда гормонов в тканях позволило решить вопрос об их происхождении. Было показано, что многие гормоны являются продуктом секреторной деятельности клеток желудочно-кишечного тракта, тогда как другие входят в состав нейросекретов и служат нейромедиаторами.
Ряд так называемых пищеварительных гормонов имеет двоякое происхождение и двойную функцию, т. е. являются и гормонами, продуцируемыми эндокринными клетками пищеварительного аппарата, и в то же время нейротрансмиттерами (обзор: Dockray, 1987, и др.). В их число входят ВИП, холецистокинин, гастрин и многие другие. В некоторых случаях удалось обнаружить наличие изогормонов. Так, для секретов клеток желудочно-кишечного тракта характерны одни изогормоны, для медиации в нервных синапсах используются другие. Вместе с тем с помощью традиционных методов во многих случаях не удавалось дифференцировать собственно эндокринные, паракринные и медиаторные функции многих физиологически активных веществ. Это удалось сделать методом сосудистой перфузии комплекса изолированных органов брюшной полости - абдоминального комплекса. В начале 80-х годов нами совместно с В. Г. Смагиным, В. А. Виноградовым, С. А. Булгаковым, Г. М. Бобковым и Г. М. Рощиной был использован изолированный абдоминальный препарат крыс (рис. 6.3), что позволило более подробно охарактеризовать ряд гормональных функций пищеварительной системы. Детальная характеристика этого методического подхода дана в отдельных работах (Булгаков и др., 1981, 1982) и в нашей сводке (Уголев, 1985). Первоначально этот метод был разработан нами для исследо вания пищеварительной системы собак (Уголев и др., 1981), а затем адаптирован для крыс.
Рис. 6.3. Схема изолированного абдоминального препарата крысы (по: Уголев и др., 1984).
Абдоминальный комплекс состоял из следующих органов: нижней части пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки с впадающими в нее протоками и поджелудочной железой, тонкой кишки и части толстой кишки, получающей кровоснабжение от брюшной аорты.
Для изучения эндокринных функций желудочно-кишечного тракта сочетались перфузия изолированного абдоминального комплекса с радиоиммунологическим определением гормонов в оттекающем перфузате. Результаты представлены в табл. 6.2.
Таблица 6.2. Концентрации гормонов в оттекающей жидкости при перфузии изолированного абдоминального комплекса крыс (по: Булгаков и др., 1981)
В оттекающем перфузате обнаружен инсулин, концентрация которого приблизительно соответствовала его уровню в крови. Концентрация гастрина в среднем превышала уровень в крови в 2–3 раза. Содержание соматостатина было ниже уровня, определяемого в периферической крови. В незначительных количествах, приблизительно в 10 раз ниже уровня в крови, присутствовали в перфузате тестостерон и эстрадиол. Неожиданно высоким оказался уровень альдостерона, концентрация которого в перфузате была сопоставима с уровнем в крови. Косвенно в пользу секреции альдостерона свидетельствует характерная динамика его выделения, сходная с таковой инсулина, секреция которого абдоминальным препаратом вряд ли вызывает сомнения. Таким образом, можно предположить возможность желудочно-кишечного происхождения определяемого в оттекающем перфузате альдостерона. В то же время это предположение, имеющее далеко идущие выводы, нуждается в тщательной проверке.
Разработанный нами методический прием позволяет устранить многие неточности в интерпретации содержания в крови некоторых гормонов, обусловленные наличием клеток, продуцирующих одноименные гормоны не только в желудочно-кишечном тракте, но и в других органах, например в мозге. Такая множественная локализация эндокринных клеток продемонстрирована для гастрина, соматостатина, инсулина и многих других пептидных и непептидных гормонов. Столь же существенна возможность разделения с помощью предлагаемого метода эндокринной, паракринной и медиаторной функций физиологически активных веществ в желудочно-кишечном тракте.
Итак, развиваемый методический подход подтверждает истинную эндокринную роль гастрина и инсулина, которые в достаточных количествах секретируются в сосудистое русло. В то же время исследования "абдоминального" соматостатина не дают оснований для подобного заключения, так как уровень этого пептида в перфузате низок и непостоянен, что, возможно, здесь отражает его преимущественно паракринную функцию. Не исключено, что этот пептид в данном случае служит локальным регулятором.
Ранее было упомянуто, что двенадцатиперстная кишка по своим эндокринным функциям напоминает гипоталамо-гипофизарную систему и может вырабатывать факторы, сходные по физиологическим эффектам с тропными гормонами гипофиза. В частности, нами предполагалось, что она может быть источником АКТГ-подобного фактора. Через много лет наличие в желудочно-кишечном тракте АКТГ-подобных пептидов было показано с помощью иммунохимических методов (Larsson, 1979, 1981). Но эта техника не позволяла решить вопрос о секреции кишечного АКТГ в кровь и, следовательно, определить физиологическую значимость этого гормона.