После удачного похода на Москву, Магмет-Гирей составил план восстановить в первоначальном виде Золотую орду, и с этой целью завоевал Астрахань. Саип-Гирей, по получении известия об этом завоевании, велел умертвить всех русских купцов, находившихся в Казани, и царского посла Василия Юрьева. Это послужило поводом к новому походу русской рати под Казань. Саип-Гирей бежал при приближении русской рати. Казанцы провозгласили царем Сафа-Гирея, 13-летнего племянника Саипа. Русские отступили, а казанцы прислали послов в Москву, прося великого князя утвердить Сафа-Гирея в царском достоинстве и обещая за это служить России верно. Василий III требовал доказательств и залога этой верности и в то же время, чтобы отомстить казанцам, запретил русским купцам ездить на казанскую летнюю ярмарку и назначил на будущее время местом ярмарки для торговли с Азией окрестности м-ря св. Макария Унжинского, разрушенного татарами при Василии Темном. Это — начало теперешней нижегородской ярмарки. Мера, предпринятая Василием III, много содействовала подрыву торгового значения Казани, хотя на первых порах она отразилась неблагоприятно и на благосостоянии русских купцов. Результатом переговоров с Казанью было пятилетнее перемирие, но скоро, вследствие оскорбления, нанесенного русскому послу, война возгорелась снова. Выступившие в 1530 г. войска русские действовали удачно: Сафа-Гирей был изгнан из Казани. Боясь мести сверженного когда-то Шиг-Алея, казанцы просили в цари его 15-летнего брата Еналея. С согласия вел. князя, Еналей был возведен на престол и женился на дочери сильного ногайского мурзы Юсуфа, Сюнбеке. Казань находилась в это время в зависимости от Москвы: важнейшие дела К. царства решал вел. князь. Шиг-Алей, хотя был награжден Каширою и Серпуховым, завидовал брату и вел переговоры с Астраханью и ногаями, за что и был сослан на Белоозеро. Хотя казанцы и Еналей обязались, по смерти Василия III, оставаться верными и Иоанну IV, но противная партия скоро восторжествовала, возбуждаемая и поддерживаемая Саип-Гиреем. В Казани произошел мятеж, под руководством царевны Горшанды и кн. Булата. Еналей был умерщвлен, а на престоле сел опять Сафа-Гирей, женившийся на вдове Еналея, Сюнбеке. Под влиянием этих обстоятельств, Шиг-Адей опять был выставлен с русской стороны кандидатом на казанский престол (1536). Против Казани было отправлено войско, но поход кончился ничем, так как русские и татарские войска, сошедшись под Лысковым, без битвы отступили. В 1540 г. крымский хан задумал поход против России и пригласил к участию в нем Сафа-Гирея, который дошел до Мурома, но, ввиду движения русских войск, отступил обратно. Неудача этого похода поставила было в Казани вопрос о свержении Сафа-Гирея: кн. Булат стал сноситься с Москвою, но Сафа-Гирей скоро опять приобрел прежнюю силу. Нашествие русских заставило его предполагать козни вельмож: одних из них он умертвил, других выгнал, что вызвало бунт (1546); Сафа-Гирей бежал, а Шиг-Алей опять сделался царем. Правление его, впрочем, было фиктивным: царь играл роль пленника, всем правили вельможи. Так продолжалось около месяца. Начались опять интриги в пользу Сафа-Гирея. Видя это, Шиг-Алей тайно убежал в Россию, а Сафа-Гирей в третий раз сел на казанском престоле. Приверженцы русской партии были частью перебиты, частью убежали в Москву, где подбивали царя к походу на Казань, говоря о расположении народа к русским. В этом же смысле говорили и послы горных черемисов. Царь послал войско в казанские пределы, но дело ограничилось опустошением Казанской обл. В марте 1649 г. Сафа-Гирей умер, оставив двухлетнего сына от Сюнбеки, Утемиш-Гирея, который и был провозглашен царем. В Москву послали требовать мира.