Ла Пас открыл ворота победоносному генералу в феврале следующего года, а еще через полгода 6 августа была провозглашена республика Боливар. Она охватывала миллион квадратных миль с населением около одного миллиона человек. Учреждение республики не ликвидировало, а еще более упрочило разделение на как бы два изолированных общества: господствующее буржуазное «городское», руководимое белыми и чоло Ла-Паса, и подчиненное феодальное периферийное, охватывающее почти всю остальную территорию страны. В середине ХIХ века на испанском говорило не более 20% населения страны, насчитывавшего около 2 миллионов человек. В республике, конституцию которой разработал Симон Боливар, избирательным правом обладали только собственники, едва составлявшие десятую часть мужского населения. Главой государства был пожизненный президент, фактически назначавший своего наследника вице-президента. Законодательную власть осуществлял трехпалатный парламент. Административная система Боливии была скопирована с Первой французской республики и теоретически была централизована. На практике местные органы власти были монополизированы латифундистами, опиравшимися не только на свои земельные владения, но и силу.
Первоначальное ядро правительственной армии составили колумбийцы ветераны кампаний Боливара, прибывшие в страну вместе с А.Сукре. Многие из них получили землю в качестве награды за участие в революции. Эти профессиональные военные не желали превращаться в земледельцев и продали свои участки латифундистам и земельным спекулянтам. Таким образом, социально-экономическое положение Боливии со времен интендансии Чаркас сильно не изменилось. Элита республики опиралась на свою локальную власть и внешнюю военную силу. Покидая в декабре 1825 года страну, Боливар передал верховную власть А.Сукре, который через пять месяцев был провозглашен первым президентом республики, которая претендовала на территорию в 904052 кв. мили. Это более чем
вдвое превышает ее современную площадь (420000 кв. миль). Сохраняя монополию на власть, креольская верхушка Боливии хищнически эксплуатировал серебряные прииски, составлявшие главное богатство страны и ревниво оберегала свою монополию на это. Так, элита, апеллируя к Освободителю, отказалась вступить в Перуанскую Конфедерацию, объединившую остальные части вице-королевства Лима. В 1827 году среди колумбийского гарнизона в Лиме начались волнения, которые были использованы как предлог для их вывода за пределы страны. Год спустя аналогичные события произошли в Боливии. Будучи не в силах подавить восстание А.Сукре был вынужден обратиться за военной помощью к президенту Перу Хосе Ламарру. Перуанский корпус возглавляли офицеры Аугустин Гамарра и Андрес Санта-Крус, которые при поддержке банд латифундистов разгромили мятежников. Осознав, что он является пешкой в руках перуанцев, президент сложил свои полномочия и уехал в Колумбию. В январе 1829 года перуанские войска вторглись в Эквадор и заняли Гуякиль. А.Сукре возглавил местные войска и 27 февраля разгромил интервентов у Тарки. В следующем году он возглавил Национальный Конгресс Великой Колумбии, но вскоре был убит, а Эквадор отделился от Великой Колумбии.
После сражения у Тарки, власть над Боливией, как теперь стала именоваться республика, перешла к генералу Андресу де Санта-Крусу, потомку конкистадоров и Тупака Амару. Во время своего пребывания у власти он предпринял ряд мер, способствующих политической стабильности и экономическому росту. Он провел кодификацию законов и ликвидировал внешнюю задолженность, поддерживал развитие здравоохранения и распространение образования. В правление Санта-Круса был проведен большой объем общественных работ: строились дороги и мосты, общественные здания и городские сооружения. Во внутренней политике генерал укреплял авторитарные и патерналистские элементы в системе власти.
В 1836 году его амбиции переросли границы Боливии: В июне 1835 года его армия вошла в Лиму. Он присвоил себе чин маршала и заставил перуанского президента Л. Орбегоса согласиться 28 марта 1836 года на создании Перуано-Боливийской Конфедерации. Формально, она состояла из трех суверенных штатов (Боливия, Северное и Южное Перу), возглавляемых президентами. Однако главы штатов Х.М.де Веласко, Х.Орбегос и Р.Эррера были только наместниками всемогущего маршала, объявившего себя наследственным протектором. Восстановление «империи инков» вызвало озабоченность у южных соседей Боливии. Аргентина и Чили отказались признать объединение и 11 ноября объявили войну Конфедерации. Армии маршала удалось отразить нападение войск Мануэля Росаса на Тариху. Окрыленный военными успехами протектор завершил юридическое объединение в мае 1837 года. Война с Чили оказался гибельной для маршала. 20 января 1839 года чилийский генерал Мануэль Булнес разбил армию Санта-Круса в битве при Юнгае. Потеря опоры привела к изгнанию протектора во Францию и восстановлению прежних границ к июню того же года. Два с половиной года спустя попытку восстановить Перуано-Боливийская конфедерацию предпринял сподвижник Санта-Круса президент Перу Аугустин Гамарра, который выступил на Ла-Пас. 20 ноября 1841 года перуанская армия была разбита в сражении при Ингави.