Повседневную жизнь предместья нарушали пожары, эпидемии. В царствование Ивана Грозного в мае 1571 г. к Москве внезапно подступило 120-тысячное войско крымского хана Девлет-Гирея. Русская рать князя И.Д. Бельского успела преградить путь недругу в Замоскворечье. Большой полк встал на Большой улице (вероятно, Ордынке), полк правой руки «в Якиманской улице», а передовой полк на «Ногайскому лугу против Крутиц» (район современного Павелецкого вокзала). «И под Москвою бояре и воеводы билися» сообщает Разрядная книга. Иван Бельский был ранен, но татары не смогли прорваться в город. Тогда хан приказал поджечь неукрепленные посады. Выгорела вся Москва, тысячи людей погибли в огне и дыму, утонули, пытаясь спастись в реке.
Едва Царствующий град оправился от разорения, в 1591 г. на его подступы явилось новое крымское войско хана Казы-Гирея. Его удалось отбить в сражении между Калужской и Серпуховской дорогами, но стала очевидной необходимость укрепления разросшихся московских посадов. По указу царя Федора Ивановича и под руководством боярина Бориса Годунова всего за полтора года был сооружен оборонительный пояс в виде многокилометровой деревянной стены со множеством башен. За скорость постройки его прозвали Скородомом.
Казалось, Заречье получило надежную защиту. Но крепостные твердыни оказались бессильны, когда Московское государство постигла Смута глубочайший системный кризис, осложненный иноземным вмешательством. Правда, ни поставцы Ивана Болотникова в 1606 г., ни позднее Тушинский вор (Лжедмитрий II) не смогли взять столицу. Но в 1610 г. в Москве без боя водворился 8-тысячный польско-литовский гарнизон, приглашенный московскими боярами, присягнувшими королевичу Владиславу.
Весной 1611 г. Заречье стало полем жестоких боев восставших москвичей, воинов Первого земского ополчения и казаков с интервентами, которые, пытаясь избежать блокады, сожгли Скородом. Именно отсюда, с юга, смог прорваться на помощь осажденным полякам отряд Сапеги. Летом 1612 г. оккупированную Москву обложило Второе ополчение К. Минина и Д. Пожарского 10 тысяч конных дворян, стрельцов, служилых татар, вооруженных крестьян и посадских людей, а также казаки Д. Трубецкого. Одновременно с запада к столице приблизилось 12-тысячное войско шляхтичей, немецких и венгерских наемников и запорожцев гетмана литовского Яна Кароля Ходкевича с огромным обозом для снабжения Кремлевского гарнизона. 22 и 24 августа развернулись тяжелые бои. Главные события произошли в Заречье на пепелище Скородома, в казачьих острожках рядом с храмами Георгия и Климента, близ церкви Екатерины Мученицы на Ордынке у Крымского брода и Крымского двора. Ходкевич был отбит. Это сражение, полузабытое ныне и никак не увековеченное в столице, сыграло огромную роль в судьбе России. Победа в нем предопределила скорое освобождение Москвы от интервентов и в конечном счете преодоление Смуты.
После лихолетья начала XVII в. выжженное и опустошенное Заречье возродилось, словно феникс. Новый грандиозный оборонительный пояс вокруг Москвы Земляной город с каменными башнями Калужских и Серпуховских ворот дал жителям посадов неведомое ранее ощущение защищенности, стабильности. Его не могли развеять ни частные пожары, ни бунты, ни страшная эпидемия чумы, ополовинившая в середине столетия население Белокаменной. В период своего расцвета вошли замоскворецкие слободы привилегированные дворцовые Садовая, Кадашевская, Конюшенная Малых Лужников, тягловая «черная» Голутвинская. Многие храмы, прежде деревянные, оделись в камень, украсились кирпичным и белокаменным узорочьем и изразцами. В усадьбах богатых слобожан появились каменные палаты. Был сооружен огромный Кадашевский хамовный (ткацкий) двор. Заречье, ранее менявшее свой облик после каждого большого пожара, теперь строилось на века. Закреплялась его планировка. Главные улицы, начинаясь с москворецких переправ, стягивались к воротам Земляного города, формировалась сеть внутрислободских и межслободских проездов, торговых площадей. Заречье по-прежнему оставалось большим военным поселением. Здесь дислоцировалось до шести стрелецких приказов (полков), расквартированных в слободах и охранявших укрепления Земляного вала. Были здесь и слободы Казачья и Старая Панская, где жили иноземцы на службе царя. Иноплеменников в этих краях селилось немало. Существовала большая Татарская слобода, на Крымском дворе останавливались посольства и торговцы из ханского Крыма. За Калужскими воротами возникло единственное в городе мусульманское кладбище.
При этом Заречье все еще оставалось отдаленной окраиной Москвы. Очередное судьбоносное для него градостроительное событие произошло на исходе XVII столетия. Была создана надежная связь центра с южным предместьем. Эпоха Петра I принесла району большие перемены. Изменился состав населения. Мятежное стрелецкое войско было выселено из Москвы и упразднено. В Заречье стало все активнее внедряться дворянство. Аристократические усадьбы появились и на живописном крутобережье Москвы-реки за Калужскими воротами. В 1701 г. сгорел Государев сад, началась застройка Софийской набережной напротив Кремля. По воле Петра сооружаются крупнейшие производственные и складские комплексы Суконный, Винный и Житный дворы. В XVIII в. в Замоскворечье вторгается бурный дух барокко. Новые европейские культурные веяния проникают и в архитектуру, и в городской быт. Строятся великолепные храмы и палаты. По случаю военных викторий и коронаций по замоскворецким улицам шествуют триумфальные процессии, на Царицыном лугу против Кремля устраиваются грандиозные фейерверки.