Правда, Н. М. Карамзин, ссылаясь на свидетельство венецианского ювелира Франческо Аскентини, автора сочинения «Записки о России» (1617 г.), жившего в Москве с июня 1601 по май 1604 г., писал об эпидемии накануне Смуты холеры. Но саму книгу Ф. Аскентини Карамзин в руках не держал и довольствовался выписками из нее, сделанными историком русского флота Н. А. Бестужевым. Тем не менее из его труда версия о бытовании в Смоленском уезде и некоторых других местах России холеры распространилась в отечественной историографии. В научно-популярной книге о Смутном времени С. Н. Бердышев пишет об опасности заразных болезней, «прежде всего холеры», из-за множества трупов, лежавших на улицах Москвы во время голодомора 16011603 гг. Двенадцать из 36 монетных кладов, датированных периодом правления Б. Ф. Годунова, относятся к 1603 г., что, по мнению нумизмата А. С. Мельниковой, является следствием эпидемии холеры, голода, разбоев и грабежей. Но тогда Россия вообще и Смоленщина в частности столкнулись все-таки именно с чумой, а не с холерой, распространившейся из южных очагов (прежде всего Индии) позже, в 1830 г.
Разносчиками инфекционных болезней нередко были приезжие купцы, поэтому власти, дабы предотвратить дальнейшее распространение моровой язвы, предприняли изоляционные меры на западных границах, как это бывало не раз и раньше, в XVI в. Сигизмунд Герберштейн отмечал, что московиты, хотя и «живут в такой здоровой местности, но все же опасаются заразы всякий раз, как она бывает в Новгороде, Смоленске и Пскове, и всех, приезжающих оттуда к ним, не допускают в страну». По свидетельству Бельского летописца, «в лета 7113 (1605) заставы же были по-прежнему по всему же литовскому рубежу межу городов для вора же Гришки Отрепьева и для моровова поветрия, что был мор зело на люди в Смоленском городе и в уезде Смоленском». Карантин на границах государства, вокруг городов, сел, а порой и городских улиц тогда считался самым действенным способом в борьбе с эпидемиями.
8 сентября 1604 г. датируется грамота царя Б. Ф. Годунова, адресованная князю А. Козловскому и У. Б. Новосильцеву. Из нее можно узнать, что «в Смоленском по грехом поветрия появилось июля з 20-го числа». Как полагал В. И. Корецкий,
пишет о высоком уровне смертности среди осажденных: «Да у нас же, за грех за наш, моровоя поветрея: всяких людей изняли скорби великия смертныя, на всякой день хоронят мертвых человек по двадцати и по тридцати и болши; а которые люди посяместо ходят, и те собою не владеют, все обезножели». Скорее всего, в условиях крайней скученности и антисанитарии, нехватки чистой воды в монастыре распространилась не только цинга, но и тиф.
По свидетельству Авраамия Палицына, пребывавшего в то время в Москве, новая волна мора среди осажденных в Троице-Сергиевом монастыре началась 17 ноября 1610 г. и продолжалась 40 дней. Она была связана с распространением цинги и унесла жизни свыше 800 монахов (в том числе более 500 новопостригшихся), а общая цифра потерь только лиц мужского пола достигла 2125 человек. Все это время внутри монастырских стен стоял «смрад зол» от гноящихся язв смертельно больных людей и разлагавшихся туш павшего скота. До сотни телег и возов понадобилось для вывоза одежды умерших, кишевшей вшами и червями. Ее сваливали в ров и сжигали. Как считал Авраамий Палицын, прекратилась цинга после того, как был освящен престол во имя Николая Чудотворца в Успенском соборе монастыря.
Почему-то троицкий келарь не остановился на проблемах водоснабжения осажденного монастыря, а ведь дефицит чистой воды, за которой (как и за дровами для отопления и приготовления пищи) приходилось совершать опасные для жизни вылазки, также способствовал распространению болезней среди его насельников. Что же касается продовольствия, то в монастырских житницах даже к концу осады оставалось немало зерна, которое, впрочем, обессилившим людям трудно было превращать в муку при помощи ручных жерновов, поскольку конская мельница не работала. В первую очередь хлебом снабжались монахи и воины, гораздо меньше доставалось «градским людем» и крестьянам. Заботы троицкого архимандрита Иосафа о бедных и нищих, раздача им милостыни из запасов вызывали осуждение и даже открытую ругань со стороны эгоистично настроенных иноков.
Столкнулись с голодом и болезнями также защитники Смоленска, в 16091611 гг. на протяжении 20 месяцев под руководством воеводы М. Б. Шеина оборонявшие город, который осаждала польская армия. 31 декабря 1609 г. один из перебежчиков сообщил полякам, как в крепости ежедневно хоронят от 20 до 50 человек, умирающих от разных болезней. 4 апреля 1610 г. стрелец, спустившийся из крепости по веревке, уверял, что «много народа умирает от голода, а другие погибают от поветрия, так что ежедневно хоронят от 100 до 150 душ». Это подтвердили другие перебежчики: один из них сообщил 8 мая, что после Пасхи (29 марта) умерли 14 тысяч человек (эта цифра представляется преувеличением); по другому свидетельству, от 3 июня 1610 г., в городе «осталось едва 2000 здоровых а 8000 человек лежат больными». М. Б. Шеин в конце июня в двух идентичных по содержанию грамотах царю В. И. Шуйскому писал о тяжелом положении осажденных, а один из его посланцев, захваченный с письмом поляками, также сообщил им о «поветрии» в городе. Болезнь перекосила почти всех заключенных в двух смоленских тюрьмах: в одной, которой управлял приказчик И. Климов, только за февраль 1610 г. скончались 30 человек, в другой в апреле мае того же года 24 тюремных сидельца.