В ноябре 1798 года, когда против Франции сформировалась Вторая коалиция, в которую вошли Россия, Австрия и Англия, Фердинанд IV нарушил условия Парижского мира и вторгся на территорию Римской республики союзницы Франции.
Французы, не ожидавшие нападения, были вынуждены оставить Рим, но затем нанесли неаполитанцам поражение при Чивита-Кастелана. Находившийся в Риме Фердинанд IV, узнав о разгроме своей армии, бежал в чужой одежде в Неаполь. Приказав раздать оружие всем неаполитанцам и сжечь неаполитанский флот, Фердинанд IV, Мария-Каролина и их ближайшие приспешники бежали в ночь с 21 на 22 декабря 1798 года из Неаполя в Сицилию на английском корабле адмирала Нельсона.
После героической трёхдневной обороны 21-23 января 1799 года Неаполь был взят французской армией под командованием генерала Шампионне. 24 января 1799 года в Неаполе была провозглашена Партенопейская республика, власть которой была распространена французами на всю территорию Неаполитанского королевства, за исключением Абруцци и Южной Калабрии. Эти области, а также Сицилия остались под властью короля Фердинанда.
Новообразованная республика не была прочной. В провинциях начались крестьянские восстания, которые новое правительство подавляло с помощью силы. Среди самих республиканцев не было единства. Отзыв во Францию генерала Шампионне, победы русско-австрийских армий в Северной Италии, последовавший вскоре уход французских частей из Неаполя в Северную Италию окрылил монархистов.
8 февраля 1799 года в Калабрии с горсткой сторонников появился кардинал Фабрицио Руффо, именем короля объявивший о создании армии Святой Веры для освобождения Неаполя от французов и республиканцев. За несколько месяцев эта армия (санфедисты) превратилась в грозную силу, которая при поддержке с моря английского (Нельсон) и русского (Ушаков) флотов освободила от республиканцев всю территорию Южной Италии.
22 июня 1799 года остатки французской армии и республиканцев капитулировали перед Руффо. По условиям капитуляции им было обещан свободный доступ на корабли с правом покинуть Неаполь, а всем сторонникам республики объявлялась амнистия. Но Фердинанд IV, Мария-Каролина и стоявший за их спинами Нельсон отказались признать договор, подписанный от их имени кардиналом Руффо, после чего кардинал подал в отставку.
Реставрация Фердинанда в Неаполе была отмечена значительными репрессиями. По данным историков, в течение последующего года было казнено около 9 тысяч человек, 30 тысяч арестовано, 7 тысяч изгнано. Репрессии были остановлены только после победы Бонапарта при Маренго, когда Франция, вновь вернувшая себе контроль над Северной Италией, ультимативно потребовала прекратить казни в Неаполе.
В 1805 году Фердинанд IV примкнул к Третьей коалиции. После поражения русско-австрийской армии при Аустерлице и выхода Австрии из войны (декабрь 1805 года) Фердинанд IV и Мария-Каролина, не дожидаясь французского вторжения, вновь бежали на Сицилию под защиту английского флота.
В марте 1806 года Наполеон I своим декретом низложил неаполитанских Бурбонов и передал корону Неаполя своему брату Жозефу Бонапарту, которого в 1808 году сменил
на троне зять императора Иоахим Мюрат.
Правление Мюрата в Неаполе было мирным, государственное устройство королевства было приведено в соответствие с устройством Первой Империи. Мюрату удалось склонить на свою сторону большую часть буржуазии и земельной аристократии. При Мюрате усилиями министра Джузеппе Зурло было введено судопроизводство. Мюрат был слишком связан с Наполеоном, и неудачи императора привели к падению короля.
В 1813 году, после бегства французов из России, Мюрат вступил в тайные переговоры с Австрией, надеясь сохранить свою власть даже в случае поражения Наполеона. Вскоре военное счастье вновь склонилось на сторону французов, и Мюрат, разорвав переговоры с Австрией, вновь примкнул к Наполеону и участвовал на его стороне в битве за Дрезден (26 27 августа 1813) и в «Битве народов» под Лейпцигом (16 19 октября 1813 года).
После поражения Наполеона Мюрат вернулся в Неаполь, открыто перешёл на сторону коалиции, и в течение января-февраля 1814 года неаполитанцы совместно с австрийцами освободили от французов Северную и Центральную Италию. Мюрат надеялся сохранить свою корону, но Венский конгресс, принявший в качестве главного тезиса необходимость вернуть всем монархам их владения, склонялся к решению о возвращении в Неаполь Бурбонов. Поэтому при получении известия о возвращении Наполеона во Францию (Сто дней) Мюрат 15 марта 1815 года объявил войну Австрии и призвал всех итальянцев к борьбе против оккупантов. Неаполитанские войска быстро продвигались на север, заняли Рим и Болонью, но были разгромлены при Толентино. Мюрат, бросив армию, бежал в Неаполь, затем во Францию.
В мае 1815 года Фердинанд IV вновь стал королём Неаполя. Король, успевший за годы сицилийского изгнания стать конституционным монархом (1812), заняв Неаполь, вновь стал править как абсолютный монарх. Для того, чтобы навсегда уничтожить память как о дарованной им конституции в Сицилии, так и о годах конституционной монархии Мюрата в Неаполе, Фердинанд объявил 8 декабря 1816 года об объединении двух королевств в единое государство Королевство Обеих Сицилий. Вот так и стал Неаполь французским по сути.