Родственник Сикста IV Франческо Сальвиати получил сан архиепископа Пизы, которая была под властью Флорентийской республики. Тогда Лоренцо Великолепный просто не пустил архиепископа в Пизу. Озлобленный Сальвиати примкнул к заговорщикам Пацци, которые собрались во Флоренции на банкете на вилле Медичи во Фьезоле. Сначала Пацци хотели отравить братьев Медичи на во время ужина, но туда не явился Джулиано. Тогда было решено убить их обоих на следующий день в соборе во время мессы. Но Лоренцо спасся с помощью друзей и гнев флорентийцев обрушился на заговорщиков, чего они вовсе не ожидали. Почти все злоумышленники, включая архиепископа Сальвиати, были схвачены и повешены на стенах городской ратуши, а Джироламо Риарио сбежал и Имолу и укрылся там.
Папа Сикст IV был как бы ни причём, но, тем не менее косвенно он был замешан в этом комплоте. А может и не косвенно. Хотя сам понтифик на словах возмутился идее кровавого убийства в храме во время Пасхи, но он дал согласие «на решение этой проблемы бескровным путем». Так Сикст IV запятнал свою репутацию делом об убийстве, после чего ему ничего не оставалось делать, как объявить Флоренции войну и отлучить всех её жителей от церкви, включая Лоренцо Великолепного. Союзником папы стал король Неаполя Ферранте Арагонский, внебрачный сын Альфонсо Арагонского и воспитанник Каликста III.
Ферранте к тому времени превратился в жестокое чудовище с ненормальной психикой: его любимым развлечением было мумифицировать поверженных врагов и держать мумии в отдельном зале, куда он мог приходить, разговаривать с ними, и даже обедать в этой комнате. Но Лоренцо Медичи объединил свои силы с Миланом и Венецией, а потом сделал своим союзником короля Ферранте, не побоявшись лично явиться к его двору в Неаполь. Так папа остался без союзника и конфликт был разрешён мирным путем.
Сикст IV объявил 1475 год юбилейным, то есть годом прощения грехов, примирения, покаяния и обращения в христианскую веру. В Рим потекли паломники, но ситуация ухудшилась из-за наводнения в результате сильного разлива реки Тибр и вспышки эпидемии чумы. Опять началась продажа индульгенций, которые люди охотно скупали, предчувствуя скорую смерть и, возможно, апокалипсис. В результате этих несчастий начался отток паломников из Рима, а сам папа покинул Вечный город и отправился в Умбрию. Там он достиг города Ассизи и посетил базилику с мощами Святого Франциска Ассизского, украшенную знаменитыми фресками начала XIV века художника Джотто ди Бондоне и его современников.
Из-за эпидемии чумы Сикст IV продлил юбилейный год до 1476, вернулся в Рим и учредил праздник непорочного зачатия Святой Девы Марии 8 декабря. Кроме того, Сикст IV провозгласил поклонение Святой Анне, матери Девы Марии, и её мужу Святому Иосифу. Сикст IV сделал много для нищенствующих орденов. Он канонизировал францисканского монаха-проповедника Бонавентура да Баньореджо, беатифицировал 300 францисканцев, замученных в Марокко, учредил ордена босых августинцев, августинцев-отшельников и орден Минимов мужской религиозный орден, основанный Святым Франциском из Паолы и отличающийся покаянной духовностью и обетом постной жизни.
Из хорошего, что сделал папа Сикст IV во времена своего понтификата, была постройка новой капеллы в Ватикане по проекту архитектора Баччо Понтелли. Часовню назвали в честь него: Сикстинская. Строительство началось позже, чем предполагалось и длилось с 1477 по 1481 годы, как раз когда происходили все эти события. До этого на этом месте уже существовала большая капелла, где собирался папский двор: кардиналы, представители религиозных орденов и знатных семейств. Но нужно было более прочное и большое помещение для укрытия на случай нападения турок, или войны с Флоренцией, или с Миланом. Так в 1481 году была построена большая, каменная прямоугольная капелла, которую Сикст IV сам освятил в честь учреждения праздника Непорочного зачатия.
Но капелла получилась очень мрачная и сырая, и с этим нужно было что-то делать. Поэтому после заключения мира с Флоренцией Лоренцо Великолепный в знак щедрости отправил туда лучших художников Тосканы и Умбрии расписать стены часовни фресками на библейские темы. Среди живописцев были: Алессандро Боттичелли, Доменико Гирландайо, Пьетро Перуджино, Козимо Росселли, Пьеро ди Козимо, Пинтуриккио, Лука Синьорелли. Странно то, что не было Леонардо да Винчи. Очевидно, для этого были свои причины, о которых мы точно ничего не знаем. А много лет позже там работал Микеланджело Буонарроти и прославил её не только на весь Рим, но и на весь мир. Но это уже было при других первосвященниках: Юлии II и Павле V. Сикстинская капелла со своими фресками является сейчас главной достопримечательностью музеев Ватикана. Там до сих пор проводится конклав кардиналов, когда выбирают нового понтифика.
В 1478 году папа Сикст IV учредил инквизиционный трибунал, который назвали просто: инквизиция. Его задачей было преследование за веру евреев и мусульман, а также христиан, которых обвиняли или подозревали в ереси. Наказанием за это было сожжение живьём на костре, или пожизненное заключение в одиночной камере. Все зависело от тяжести преступления. Однажды на таком суде инквизиции предстанет знаменитый учёный Галилео Галилей, но ему удастся избежать казни. А до Галилея 17 февраля 1600 года по решению суда инквизиции будет сожжен его современник монах-доминиканец Джордано Бруно за учение о бесконечности вселенной и множестве миров.
Папской буллой Сикст IV официально разрешил испанскому королю Фердинанду I Арагонскому и его супруге Изабелле Кастильской назначать инквизиторов среди духовенства Испании. Это должны были быть люди, склонные к шпионажу и домогательству. В Испании инквизиция была настолько жестокой, что евреям приходилось уезжать срочно из страны под давлением духовенства и рассеиваться по всей Европе. Часто, во избежание смерти, они бежали с насиженных мест так быстро, что не успевали собрать всех вещей и теряли часть своего имущества на родине. Сокровища замуровывали в стенах домов, закрывали в заброшенных колодцах в надежде когда-нибудь вернуться и найти свои богатства. Но большинство из них так никогда и не вернулись, а некоторые тайники до сих пор не найдены.
Всем евреям, живущим в Испании, было приказано покинуть страну и они разъехались по миру. Это был самый настоящий исход около 800 000 евреев уехали из страны. Некоторые из них поселились в других странах Европы, а некоторые направились в Африку. Но там их ожидалось нечто худшее: местные арабы ловили их, убивали и вспарывали животы в надежде найти там золото. Они думали, что евреи глотали свои сокровища, чтобы вывезти их из Испании. В основном иудеи бежали в ближайшие Францию и Италию, так что во многих итальянских городах появились еврейские кварталы, и даже маленькие еврейские города. Например, в Тоскане был основан город в скале под названием: Питильяно, который неофициально называли: Новый Иерусалим.
Вскоре произошло событие, которое опять потрясло всю Европу после падения Византийской империи. В августе 1480 года турки напали и разграбили город Отранто в южной Италии. Флот султана Магомеда II состоял из 90 больших галер, 40 галиотов и других кораблей и лодок. А численность его войска была около 18000 человек. Силы были неравные в Отранто жило всего около 2000 жителей, которые, тем не менее, отчаянно сопротивлялись. Но долго они продержаться не смогли. После множества атак жители Отранто оставили город на разграбление туркам и укрылись в крепости.