1. Иммортализация способность клеток к бесконечному делению. Как известно, деление зрелых клеток ограничено определенным числом (лимит Хейфлика), после чего происходит остановка размножения и гибель клеток. Опухолевые клетки этому механизму не подчиняются и продолжают размножаться без ограничения.
2. Аутокринная регуляция. Нормальные клетки делятся вследствие действия факторов, внешних по отношению к клетке. Эти факторы основаны либо на эндокринной, либо на паракринной регуляции. Характерная для опухолевых клеток аутокринная регуляция заключается в том, что одна и та же клетка является и источником фактора роста (сама секретирует различные факторы роста, инициирующие пролиферацию), и его мишенью. В результате постоянно поддерживается самовозбуждение клетки, что приводит к неограниченному размножению, а сама клетка становится полностью автономной.
3. Индифферентность к контактным рост-ингибирующим сигналам. Нормальные клетки пролиферируют до момента создания плотного монослоя и формирования межклеточных контактов, а далее их размножение останавливается вследствие действия антипролиферативных сигналов. Это обусловлено тем, что деление клеток должно останавливаться при отсутствии свободного места, ибо каждая ткань должна содержать только определенное количество клеток. Опухолевые клетки даже после установления межклеточных контактов не реагируют на рост-ингибирующие сигналы и продолжают непрерывно делиться, наслаиваясь друг на друга и увеличивая размеры опухоли.
4. Блокирование апоптоза. Апоптоз является крайне важным защитным механизмом от аккумуляции аномальных клеток. При самых разных повреждениях клетки, в том числе ее ДНК или других атрибутов, запускается механизм запрограммированной смерти клетки, в том числе обеспечивающий поддержание в организме определенного количества клеток. Злокачественные клетки обладают способностью секретировать особые вещества, дезактивирующие апоптоз, и таким образом избегают клеточного самоубийства и приобретают повышенную живучесть.
5. Ослабление клеточной специализации. В основном клетки, находящиеся в различных органах, дифференцированы, т. е. имеют определенный фенотип, соответствующий этому органу. Злокачественные клетки часто низкодифференцированны, что вызвано их возникновением из незрелых клеток, в которых, видимо, каким-то образом заблокирована дифференцировка. Правда, некоторые опухоли, например, аденокарцинома толстой кишки, сохраняют способность к дифференцировке, что говорит о неуниверсальности данного свойства опухолевых клеток.
6. Разнообразие и атипия. В структуре опухолевых клеток могут быть обнаружены разные по строению клетки. Они отличаются от клеток ткани, давшей начало развитию опухоли. Причем если доброкачественные опухоли отличаются только тканевой атипичностью, то злокачественные как тканевой, так и клеточной атипией.
7. Ангиогенез. Для развития опухоли необходимо постоянно снабжать ее клетки кислородом и питательными веществами. Это осуществляется за счет формирования новых кровеносных сосудов, ответвляющихся от уже существующих в близлежащих тканях мелких сосудах, и прорастания их в опухоль. Запускают процесс ангиогенеза ряд факторов роста, таких как фактор роста эндотелия сосудов (ангиопоэтин-2а), эпидермальный фактор роста тромбоцитов, плацентарный фактор роста, основной фактор роста фибробластов, фактор некроза опухолей, тромбоцитарный фактор роста эндотелиоцитов, а также продуцирование клетками опухоли протеаз, повреждающих внеклеточный матрикс, без чего невозможно прорастание новых кровеносных сосудов. Немаловажную роль в процессе ангиогенеза играет способность опухолевых клеток снижать в микроокружении уровень белков ингибиторов роста новых сосудов, среди них ангиостатин, эндостатин, тромбоспондин-1, ламинин, фибронектин и т. д. Некоторые исследователи полагают, что воспалительный процесс, индуцируемый провоспалительными цитокинами (интерлейкинами 1, 6, 8), также способствует ангиогенезу за счет секреции клетками воспаления цитокинов, которые к тому же стимулируют пролиферацию неопластических клеток и синтез металлопротеаз.
8. Метастазирование. Метастазирование становится возможным вследствие приобретения клетками злокачественной опухоли двух качеств повышенной клеточной подвижности и протеолитической активности. Возможность проникновения злокачественных клеток в отдаленные от опухоли органы и ткани обусловлена низким адгезионным взаимодействием опухолевых клеток друг с другом, а также с внеклеточным матриксом. Этому также способствует продуцирование опухолевыми клетками протеолитических ферментов, разрушающих окружающий опухоль внеклеточный матрикс, что позволяет освободить путь для миграции клеток. Для разрушения межклеточных контактов опухолевые клетки осуществляют протеолитическую активацию сигнальных белков, которые опосредованно, через стимуляцию разнообразных факторов транскрипции, повышают продукцию матричных металлопротеиназ, расщепляющих белки Е-кадгерины, ответственные за межклеточную адгезию.
Итак, сначала онкоклетки должны оторваться от основной опухоли. Затем не погибнуть при прохождении по кровеносным сосудам, с учетом того, что их могут атаковать клетки иммунной системы. Потом выйти из сосуда и колонизировать новое место обитания, отличающееся от места зарождения. Для успешного прохождения всего этого сигнального пути онкоклетки должны приобрести много очень непростых навыков, что обеспечивается многочисленными генетическими мутациями. Онкоклетки, которые смогли приобрести соответствующие навыки, выживают и становятся метастазами, но большинство оторвавшихся онкоклеток, не приобретшие необходимые мутации, погибают.
9. Генетическая изменчивость. В основе генетической изменчивости опухолевых клеток лежат:
ошибки воспроизведения генетической программы;
снижение эффективности механизмов репарации ДНК;
нарушение регуляции клеточного цикла в неопластических клетках.
Генетическая нестабильность и накопление генетических нарушений способствуют увеличению количества злокачественных клеток и развитию опухолевого роста.
Теперь несколько слов о том, как раковая клетка извлекает энергию. Существуют два способа получения энергии клетками: с помощью кислорода (аэробный способ) и без участия кислорода. Самый эффективный способ называется окислительное фосфорилирование, при котором глюкоза сжигается в кислороде с образованием 36 молекул аденозинтрифосфата (АТФ), в которых и хранится энергия, и углекислого газа, выдыхаемого легкими. Окислительное фосфорилирование осуществляется в митохондриях, которые вследствие этого иногда называют энерго станциями клеток. Если кислорода не хватает, клетки могут использовать так называемую анаэробную ферментацию или гликолиз, при котором производятся 2 молекулы АТФ и молочная кислота в виде отхода. Удивительно, но онкоклетки используют именно этот казалось бы менее эффективный способ получения энергии, даже если кислорода достаточно. Причем эта энергия вырабатывается не в митохондриях, как у здоровых клеток, а в цитоплазме. Такой способ получения энергии свойственен в 80% всех случаев онкопатологии и называется эффектом Отто Варбурга, описавшего его в 1927 году. Правда, для компенсации недостаточности получаемой таким способом энергии онкоклетки перерабатывают в разы быстрее глюкозу, экспрессируя на своей поверхности намного больше, чем в здоровых клетках, инсулиновых рецепторов.