Шуваев Василий Анатольевич - Миелопролиферативные новообразования стр 9.

Мониторинг и оценка эффективности терапии хронического миелолейкоза

Для оценки эффективности терапии необходимо проводить своевременный мониторинг гематологических, цитогенетических и молекулярно-генетических показателей (таблица II-7) [15, 19, 33]. Для раннего выявления возможной токсичности терапии показан также регулярный физикальный осмотр, мониторинг биохимических показателей крови, ЭКГ.

Таблица II-7. Частота динамического обследования больных ХМЛ, получающих ИТК [15, 19, 33]

Последние рекомендации ELN2020 рекомендуют проведение только молекулярного мониторинга, при наличии атипичного транскрипта BCR::ABL рекомендуется использование FISH [16]. Однако, полный отказ от проведения цитогенетического мониторинга представляется необоснованным. Таким образом будут пропущены дополнительные (ДХА, в Ph+) и другие хромосомные аберрации (в Ph-) клетках, которые могут иметь прогностическое значение.

Результаты терапии у больных ХМЛ оцениваются по данным гематологического, цитогенетического и молекулярного методов исследования (таблица II-8). В зависимости от степени подавления опухолевого клона выделяют различные виды ответа [15, 19, 33].

Таблица II-8. Виды ответа на терапию при ХМЛ [15, 19, 33]

1 В случае, если стандартное цитогенетическое исследование (СЦИ) неинформативно, определение полного цитогенетического ответа может быть основано на результатах FISH (анализ не менее 200 ядер) при этом количество клеток, несущих химерный ген не должно превышать 1 %.

2

Оценка ответа на таргетную терапию ИТК первой и второй линии больных в ХФ ХМЛ в соответствии с рекомендациями ELN2020 приведены в табл. II-9 [16].

Таблица II-9. Рекомендации по оценке ответа на терапию ИТК первой и второй линии больных в ХФ ХМЛ [16]

* ДХА Дополнительные хромосомные аберрации

Рекомендации по лечению больных ХМЛ в ХФ с использованием ИТК в первой и второй линиях терапии ХМЛ представлены в табл. II-10 [15, 19]. Рекомендации по тактике лечения ХМЛ при использовании только молекулярного мониторинга приведены в табл. II-11 [17].

Таблица II-10. Рекомендации по лечению больных в хронической фазе ХМЛ в зависимости от длительности и характера ответа на терапию ИТК в первой и второй линиях лечения [15, 19]

1 При наличии факторов предупреждения у больных, получающих ИТК2 в первой линии возможно увеличение дозы нилотиниба до 800 мг/сут, дазатиниба до 140 мг/сут.

2

3

4

Таблица II-11. Тактика терапии пациентов в хронической фазе ХМЛ при использовании только молекулярного мониторинга в зависимости от уровня экспрессии BCR::ABL (IS) и длительности терапии [17]

При недостаточной эффективности или непереносимости терапии первой линии при выборе ИТК для смены терапии необходимо учитывать анамнез лечения, в том числе наблюдавшиеся побочные эффекты, сопутствующую патологию, результаты определения мутационного статуса BCR::ABL. При неудаче терапии иматинибом необходима смена терапии на ИТК2. Повышение дозы иматиниба до 600800 мг/сут может являться только временной мерой в условиях ограниченного доступа к ИТК2.

При неудаче лечения первой и второй линии четких рекомендаций по ведению больных, получающих последующие линии терапии, нет. В рекомендациях ELN2020 четких определений оптимального ответа или неудачи терапии нет. Указано, что уровень BCR::ABL>1 % или цитогенетический ответ менее чем полный (Ph>0 %) являются недостаточными для оптимальной выживаемости [16].

При неудаче двух линий терапии, а также при прогрессировании в продвинутые фазы на фоне терапии ИТК вопрос о выполнении алло-ТКМ необходимо решать незамедлительно, так как этот метод является единственным, способным в этой ситуации дать шанс на длительную безрецидивную выживаемость.

Лечение больных ХМЛ в продвинутых фазах заболевания (ФА и БК) имеет свои особенности (табл. II-12). Необходимо применение максимальных доз ИТК, возможно сочетание ИТК и химиотерапии. Первоочередной задачей является перевод заболевания в хроническую фазу и достижение максимально возможного эффекта терапии. При возможности необходимо проведение алло-ТКМ.

Таблица II-12. Рекомендации по лечению больных ХМЛ в фазах акселерации и бластного криза [15, 19]

Показанием к проведению аллогенной трансплантации костного мозга или гемопоэтических стволовых клеток периферической крови (алло-ТКМ) у больных в ХФ ХМЛ является резистентность ко второй линии терапии ИТК, выявление мутации T315I. Пациентам в ФА и БК ХМЛ рекомендуется проведение алло-ТКМ от родственного либо неродственного донора сразу после достижения второй ХФ на фоне ИТК и/или сочетания ИТК с химиотерапией [15, 19]. Общие рекомендации по показаниям к проведению HLA-типирования, поиску донора и выполнению алло-ТКМ приведены в таблице II-13.

Таблица II-13. Показания к HLA-типированию, поиску донора и проведению аллогенной трансплантации костного мозга / гемопоэтических стволовых клеток при ХМЛ [15, 16, 19]

1 Рекомендации применимы к больным, которые по возрасту и функциональному состоянию являются кандидатами для проведения алло-ТКМ.

2

хроническая фаза 0 баллов, фаза акселерации 1 балл, бластный криз 2 балла;

возраст менее 20 лет 0 баллов, 2040 лет 1 балл, более 40 лет 2 балла;

время от постановки диагноза до Алло-ТКМ менее 1 года 0 баллов, более 1 года 1 балл;

HLA-идентичный сиблинг 0 баллов, другие доноры 1 балл;

пара донор-женщина реципиент-мужчина 1 балл, 0 баллов для других сочетаний донор-реципиент.

Современное медикаментозное лечение больных ХМЛ является высокоэффективным у подавляющего большинства больных. Имеющиеся рекомендации по контролю нежелательных явлений ИТК и возможность альтернативного выбора препаратов позволяет практически полностью сохранить физическое состояние и повседневный уровень активности больного.

Для сохранения принципа максимального и постоянного воздействия на опухолевый клон важно свести к минимуму побочные эффекты терапии, учитывая небходимость длительного приема препаратов.

Побочные эффекты лечения хронического миелолейкоза и методы их коррекции

Токсичность терапии на фоне применения ИТК можно разделить на гематологическую и негематологическую. Общие рекомендации по коррекции нежелательных явлений при лечении ХМЛ приведены ниже [73].

Гематологическая токсичность

Частым побочным эффектом лечения ИТК является снижение показателей крови. Анемия любой степени во всех фазах ХМЛ не является показанием к прерыванию терапии ИТК. Необходимо дополнительное обследование пациента для исключения других причин анемии, с учетом клинической ситуации (анализ крови на обмен железа, фолаты, витамин В12, гемолитические тесты и др.). При клинически значимых проявлениях анемического синдрома показаны заместительные трансфузии эритроцитной массы.

При нейтропении и тромбоцитопении 12 степени в любой фазе ХМЛ снижения дозы ИТК и перерывов в лечении не требуется. В ХФ ХМЛ при нейтропении и/или тромбоцитопении 34 степени показана временная отмена ИТК с контролем клинического анализа крови один раз в неделю. После восстановления абсолютного числа нейтрофилов до уровня более 1,0 × 10

9

9

если перерыв в лечении составлял менее 2 недель, то терапия возобновляется в прежней дозе, при перерыве более 2 недель в сниженной на один уровень дозе (см. табл. 4 дозы ИТК);

если доза ИТК ранее была снижена, при стабильных показателях гемограммы через 1 месяц целесообразно возвращение к стандартной дозировке;