В рекомендациях ELN2020 включен раздел, посвященный беременности и отцовству больных ХМЛ [16]. Риск генотоксичности для мужчин при приеме иматиниба, нилотиниба, дазатиниба и бозутиниба признан низким, прекращения приема препаратов во время планирования отцовства не требуется.
Для женщин рекомендации по впервые выявленному ХМЛ во время беременности должны быть индивидуальными. При наличии продвинутых фаз ХМЛ прерывание беременности. Все ИТК противопоказаны во время беременности, хотя иматиниб безопасно использовался во время второго и третьего триместра беременности.
Требования к женщинам, планирующим беременность, такие же, как и при использовании методики ремиссии без лечения. При потере БМО, но сохранении ПЦО, во время беременности имеется вероятность продолжения наблюдения до родов без необходимости возобновления лечения. Женщины, потерявшие БМО, но не забеременевшие должны возобновить лечение, возможно более активным ИТК, для достижения более устойчивого ответа для повторной попытки отмены и беременности.
У женщин, планирующих беременность и не имеющих глубокого молекулярного ответа лечение может быть заменено на интерферон-альфа или могут быть рассмотрены альтернативные методы беременности.
С терапевтической целью у пациенток с ХМЛ и беременностью могут использоваться антиагреганты (ацетилсалициловая кислота) и/или низкомолекулярные гепарины при тромбоцитозе. Лейкаферез и препараты интерферона-альфа расцениваются как относительно безопасные во время беременности. Вскармливание противопоказано при приеме ИТК.
В рамках научно-исследовательской работы нами была разработана программа диагностики и лечения ХМЛ, включающая методику РБЛ.
Особенностью разработанной программы лечения ХМЛ было использование раннего переключения между линиями таргетной терапии при отсутствии оптимального ответа на таргетную терапию.
Для оптимального ответа на первую линию терапии ИТК необходимо наличие:
ПГО в течение первых 3 месяцев;
ПЦО в течение первых 6 месяцев;
БМО в течение первых 12 месяцев.
Для соответствия оптимальному ответу второй линии терапии ИТК считали необходимым достижение:
на 3 месяца лечения раннего молекулярного ответа (BCR::ABL 10 %) и / или малого цитогенетического ответа (Ph+ <65 %, МЦО);
на 6 месяцев лечения раннего молекулярного ответа BCR::ABL 10 % и / или частичного цитогенетического ответа (Ph+ 35 %, ЧЦО);
на 1 год лечения BCR::ABL 1 % и / или полного цитогенетического ответа (Ph+ 0 %, ПЦО);
в любое время после года терапии достижение БМО (на 3 месяца терапии достижение раннего молекулярного ответа (BCR::ABL 0,1 %).
В обычной практике смена терапии проводится при констатации неудачи терапии. Во вновь разработанной программе переключение между линиями лечения проводится при отсутствии оптимального ответа, то есть у больных с неудачей терапии и у пациентов с наличием факторов предостережения. Таким образом, доля пациентов, которым проводится смена терапии существенно увеличивается.
В общем виде разработанная программа лечения представлена на рисунке II-2.
Рисунок II-2. Программа лечения ХМЛ с методикой ведения больных в фазе ремиссии без использования ингибиторов тирозинкиназ (ремиссии без лечения).
При достижении продолжительного (не менее 3 лет) стабильного глубокого молекулярного ответа (МО4,0 и глубже) больные ХМЛ могли быть переведены в режим без лечения (РБЛ).
В этом случае лечение ИТК прекращалось и проводился мониторинг уровня BCR::ABL с момента прекращения приема ИТК по следующей схеме: в течение первых 6 месяцев 1 раз в месяц; в течение второй половины первого года (с 7-го до завершения 12 месяца) 1 раз в 1,5 месяца; затем 1 раз в 3 месяца.
При повышении относительного уровня BCR::ABL/ABL более 0,1 % терапия ИТК возобновлялась с периодическим контролем BCR::ABL не реже чем в 3 месяца до повторного достижения и подтверждения БМО, затем 1 раз в 6 месяцев при его сохранении. Нами была проведена апробация разработанной программы и фармакоэкономическая оценка её эффективности.
Всего в исследование было включено 307 пациентов с диагнозом ХМЛ. Группа сравнения (исторического контроля) состояла из 216 больных, 91 пациент был включен в группу исследования. Результаты первичной диагностики приведены в таблице II-16.
Диагностика и лечение пациентов в группе исследования проводилось по вновь разработанной программе. Всем больным после установления диагноза назначались ингибиторы тирозинкиназ: первого поколения иматиниб 79 (87 %) пациентам и второго поколения нилотиниб 9 (10 %) и дазатиниб 3 (3 %) больным. Для анализа эффективности таргетной терапии в группе сравнения использовались только результаты лечения пациентов, получавших ингибиторы тирозинкиназ.
Таблица II-16. Клинические показатели пациентов с ХМЛ на момент первичной диагностики
* сравнение между частотами ХФ и ФА+БК, **сравнение между частотами низкая+промежуточная и высокая
Группы пациентов значимо различались по срокам от установления диагноза до начала таргетной терапии: медиана составила 2,0 месяца для группы сравнения и 0,5 месяца для группы исследования.
Вторая линия терапии проводилась в группе сравнения 76 больным (нилотиниб 54, дазатиниб 19, бозутиниб 2, иматиниб 1); в группе исследования 46 пациентам (нилотиниб 26, дазатиниб 19, иматиниб 1).
Сроки от установления диагноза до начала таргетной терапии второй линии статистически значимо различались между группами: медиана составила 49,5 месяцев для группы сравнения и 8,0 для группы исследования.
Третья линия таргетной терапии была использована в группе сравнения у 32 больных (нилотиниб 6, дазатиниб 25, бозутиниб 1); в группе исследования у 19 пациентов (нилотиниб 1, дазатиниб 10, бозутиниб 5, понатиниб 3). Сроки от установления диагноза до начала таргетной терапии третьей линии статистически значимо различались между группами: медиана составила 81,3 месяца для группы сравнения и 26,4 месяцев для группы исследования.
Методика ведения ремиссии без лечения была использована у 27 пациентов с диагнозом ХМЛ.
Причинами отмены терапии были: нежелательные явления у 16 больных, наличие глубокого молекулярного ответа у 11 пациентов, давших информированное согласие. Клинические данные пациентов представлены в таблице II-17.
Таблица II-17. Пациенты с хроническим миелолейкозом в фазе ремиссии без лечения
* сравнение между подгруппами
При использовании разработанной программы лечения ХМЛ в первой линии терапии частота достижения целевых суррогатных маркеров выживаемости составила: ПГО на 3 месяца терапии у 64 % пациентов в группе сравнения и у 74 % больных в группе исследования, ПЦО определялся на 12 месяцев терапии в 40 % случаев в группе сравнения и 48 % в группе исследования, БМО на 18 месяцев терапии был зарегистрирован в 16 % группы сравнения и 36 % группы исследования (табл. II-18). Статистически значимым различие было только в частоте достижения БМО (p=0,0002).
Таблица II-18. Лечение больных ХМЛ группы контроля и исследования первая линия терапии
Общая выживаемость больных при проведении таргетной терапии первой линии статистически значимо была выше в группе исследования, чем в группе сравнения (p=0,0001): 5-летняя ОВ для группы исследования 89 %, для группы сравнения 75 % (рисунок II-3).
Рисунок II-3. Общая выживаемость больных со времени начала терапии первой линии в группе сравнения (n=208) и группе исследования (n=91).